Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
4.7. Биологические компьютеры
Естественный интерес ряда исследовательских групп (среди них Оксфордский и Техасский университеты, Массачусетский технологический институт, лаборатории Беркли, Санди и Рокфеллера) вызвали природные способы хранения и обработки информации в биологических системах. Итогом их изысканий явился гибрид информационных и молекулярных технологий, а также достижений биохимии – биологический компьютер.
Идут разработки нескольких типов биокомпьютеров, которые базируются на различных биологических процессах. Это, в первую очередь, находящиеся в стадии разработки ДНК-компьютеры и клеточные биокомпьютеры.
ДНК-компьютеры. В живых клетках генетическая информация закодирована в молекуле ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). ДНК – это полимер, состоящий из субъединиц, называемых нуклеотидами. Нуклеотид представляет собой комбинацию сахара (дезоксирибозы), фосфата и одного из четырех входящих в состав ДНК азотистых оснований: аденина (А), тимина (Т), гуанина (G) и цитозина (C). Молекула ДНК образует спираль, состоящую из двух цепей, объединенных водородными связями. При этом основание А одной цепи может соединяться водородными связями только с основанием Т другой цепи, а основание G – только с основанием С. Имея одну из цепей ДНК, всегда можно восстановить строение второй.
Благодаря этому фундаментальному свойству ДНК, получившему название комплементарности, генетическая информация может точно копироваться и передаваться от материнских клеток к дочерним клеткам. Репликация молекулы ДНК происходит за счет работы специального фермента ДНК-полимеразы. Этот фермент скользит вдоль ДНК и синтезирует на ее основе новую молекулу, в которой все основания заменены на соответствующие парные. Причем фермент начинает работать, когда к ДНК прикрепился коротенький кусочек – «затравка» (праймер).
В клетках существует также родственная молекуле ДНК молекула матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК). Она синтезируется специальным ферментом, использующим в качестве образца одну из цепей ДНК, и комплементарна по отношению к ней. Именно на молекуле РНК, в клетке, как на матрице, с помощью специальных ферментов и вспомогательных факторов происходит синтез белков. Молекула РНК химически устойчивее, чем ДНК, поэтому экспериментаторам с ней работать удобнее. Последовательность нуклеотидов в цепи ДНК / РНК определяет генетический код. Единицей генетического кода – кодоном – является последовательность из трех нуклеотидов. Ученые решили попытаться, по примеру природы, использовать молекулы ДНК для хранения и обработки данных в биологических компьютерах.
Первым из них был Леонард Эдлмен из университета Южной Калифорнии, сумевший решить задачу гамильтонова пути. Суть ее в том, чтобы найти маршрут движения с заданными точками старта и финиша между несколькими городами, в каждом из которых разрешается побывать только один раз. «Дорожная сеть» представляет собой однонаправленный граф. Эта задача решается прямым перебором, однако при увеличении числа городов сложность ее возрастает экспоненциально (для цепочек ДНК число таких пунктов («городов») равно семи, т.е. n = 7). Каждый такой «город» Эдлмен идентифицировал уникальной последовательностью из 20 нуклеотидов.
Тогда путь между любыми двумя городами будет состоять из второй половины кодирующей последовательности для точки старта, и первой половины кодирующей последовательности для точки финиша (молекула ДНК, как и вектор, имеет направление).
Синтезировать такие последовательности современная молекулярная аппаратура позволяет очень быстро. В итоге последовательность ДНК с решением составит 140 нуклеотидов (7x20). Остается только синтезировать и выделить такую молекулу ДНК. Для этого в пробирку помещается около 100 триллионов молекул ДНК, содержащих все возможные 20-нуклеотидные последовательности, кодирующие города и пути между ними. Далее за счет взаимного притяжения нуклеотидов А–Т и G–C отдельные цепочки ДНК сцепляются друг с другом случайным образом, а специальный фермент лигаза сшивает образующиеся короткие молекулы в более крупные образования. При этом синтезируются молекулы ДНК, воспроизводящие все возможные маршруты между городами. Нужно лишь выделить из них те, что соответствуют искомому решению. Эдлмен решил эту задачу биохимическими методами, последовательно удалив сначала цепочки, которые не начинались с первого города – точки старта – и не заканчивались местом финиша, затем те, что содержали более семи городов или не содержали хотя бы один. Легко понять, что любая из оставшихся после такого отбора молекула ДНК представляет собой решение задачи.
Вслед за работой Эдлмена последовали и другие. Ллойд Смит из университета Висконсин решил с помощью ДНК задачу доставки четырех сортов пиццы по четырем адресам, которая подразумевала 16 вариантов ответа. Ученые из Принстонского университета решили комбинаторную шахматную задачу: при помощи РНК нашли правильный ход шахматного коня на доске из девяти клеток (всего их 512 вариантов).
Ричард Липтон из Принстона впервые показал, как, используя ДНК, кодировать двоичные числа и решать логические выражения. Имея такое выражение, включающее n переменных, нужно найти все комбинации значений переменных, делающих выражение истинным. Задачу можно решить только перебором 2n комбинаций. Все эти комбинации легко закодировать с помощью ДНК, а дальше действовать по методике Эдлмена. Липтон предложил даже способ взлома шифра DES (американский криптографический шифр), трактуемого как своеобразное логическое выражение.
Первую модель биокомпьютера в виде механизма из пластмассы в 1999 г. создал И. Шапиро из института естественных наук Вейсмана.
Модель имитировала работу молекулярной машины в живой клетке, собирающей белковые молекулы по информации с ДНК, используя РНК
в качестве посредника между ДНК и белком. В 2001 г. Шапиро удалось реализовать модель в реальном биокомпьютере, который состоял из молекул ДНК, РНК и специальных ферментов. Молекулы фермента выполняли роль аппаратного, а молекулы ДНК – программного обеспечения. В одной пробирке помещалось около триллиона элементарных вычислительных модулей. В результате скорость вычислений достигала миллиарда операций в секунду, а точность – 99,8 %.
Пока биокомпьютер Шапиро может применяться лишь для решения самых простых задач, выдавая всего два типа ответов: «истина» или «ложь». В проведенных экспериментах за один цикл все молекулы ДНК параллельно решали единственную задачу. Однако потенциально они могут трудиться одновременно над разными задачами, в то время как традиционные ПК являются, по сути, однозадачными.
В 2002 г. фирма Olympus Optical объявила о создании ДНК–компьютера, предназначенного для генетического анализа. Машина создана в сотрудничестве с биологом Акирой Тояма из Токийского университета. Компьютер имеет молекулярную и электронную составляющие. Первая осуществляет химические реакции между молекулами ДНК, обеспечивает поиск и выделение результата вычислений. Вторая – обрабатывает информацию и анализирует полученные результаты. Сейчас анализ генов выполняется вручную и требует много времени: при этом формируются многочисленные фрагменты ДНК и контролируется ход химических реакций. Когда ДНК-компьютинг будет использоваться для генетического анализа, то задачи, которые ранее выполнялись в течение трех дней, будут решаться за шесть часов. Технология генетического анализа на основе ДНК–компьютера находит применение в медицине и фармацевтике. Ученые планируют внедрять молекулярные наноустройства в тело человека для мониторинга состояния его здоровья и синтеза необходимых ему лекарств.
Возможностями биокомпьютеров заинтересовались и военные. Американское агентство по исследованиям в области обороны DARPA выполняет проект под названием BioComp. Его цель – создание мощных вычислительных систем на основе ДНК. Попутно исследователи надеются научиться управлять процессами взаимодействия белков и генов. Для этого планируется создать мощный симулятор BioSPICE, способный средствами машинной графики визуализировать биомолекулярные процессы.
Клеточные компьютеры. Еще одним перспективным направлением биокомпьютинга является создание клеточных компьютеров. Для этой цели идеально подходят бактерии, если бы в их геном удалось включить некую логическую схему, которая могла бы активизироваться в присутствии определенного вещества. Такие компьютеры очень дешевы в производстве. Им не нужна столь стерильная атмосфера, как при производстве полупроводников. И единожды запрограммировав клетку, можно легко и быстро вырастить тысячи клеток с такой же программой.
В 2001 г. в США были созданы трансгенные микроорганизмы (микроорганизмы с искусственно измененными генами), клетки которых могут выполнять логические операции И и ИЛИ. Учёные использовали способность генов синтезировать тот или иной белок под воздействием определенной группы химических раздражителей. Генетический код бактерий Pseudomonas putida был изменён таким образом, что их клетки обрели способность выполнять простые логические операции. Например, при выполнении операции И в клетку подаются два вещества (входные операнды), под влиянием которых ген вырабатывает определенный белок. Ученые создают на базе этих клеток более сложные логические элементы, а также ищут возможности создания клетки, выполняющей параллельно несколько логических операций.
Элементная база биологических компьютеров. Для разработки таких компьютеров нужно получить базовые элементы. Предложений поступает очень много. Так, исследователи израильского института «Технион» создали самособирающийся нанотранзистор, для разработки которого они использовали особенности структуры ДНК и электронных свойств углеродных нанотрубок. Сначала частицы молекулы ДНК покрыли белками бактерии «E. Coli», после этого связали с ДНК покрытые антителами нанотрубки, затем в процессе создания устройства использовали ионы золота и серебра. Получившаяся в результате конструкция работает как транзистор.
В 2004 году исследователи разработали микроскопические устройства, которые можно внедрять в кровоток. Они могут диагностировать онкологические заболевания и выпускать в нужном месте необходимую дозу лекарства. Устройства построены на базе синтетических ДНК, часть цепи служит для определения высокой концентрации РНК определенного вида, которые вырабатываются раковыми клетками, другая часть молекулярной цепи является хранилищем и управляющей структурой для еще одной нуклеотидной последовательности лекарства. Этот фрагмент ДНК, выпущенный в нужном месте, подавляет активность гена, вовлеченного в процесс развития рака. Ученые продемонстрировали несколько деталей биологической молекулярной машины, которая успешно идентифицировала в пробирке клетки, соответствующие раку простаты и раку легких. До полноценного устройства, которое можно было бы применять в борьбе с раковыми заболеваниями, еще далеко, однако ученые сделали важный шаг на пути создания молекулярных медицинских ДНК-роботов.
В том же году профессор Ричард Киль и его коллеги из университета штата Миннесота, США, разработали экспериментальные биоэлектронные схемы. Американские ученые использовали цепочки ДНК для создания плоской ткани, напоминающей застежку-липучку на уровне наноструктур. Проводимые опыты продемонстрировали, как искусственные фрагменты ДНК самостоятельно собрались в заранее рассчитанную наноструктуру. С регулярным шагом на этой структуре образовались липучки, которые способны принять другие сложные органические молекулы или различные металлы. Авторы проекта закрепляли такие молекулы на ткани, сформированной ДНК, будто радиодетали на пластмассовой плате.
Нанокомпоненты, собранные на основе ДНК, теоретически могут создать схему с характерным расстоянием между деталями в одну треть нанометра. А поскольку такие компоненты могут сохранять электрические или магнитные заряды, испытываемая в Миннесоте технология – это прообраз будущей технологии создания сверхбыстродействующих электронных схем с высокой плотностью упаковки информации. Они будут совмещать органические и неорганические компоненты.
В 2005 г. Юнсэон Чой из университета штата Мичиган, США, применил молекулы ДНК для построения наночастиц с заданными свойствами. Использовались так называемые дендримеры (крошечные разветвленные полимеры), концы которых могут содержать различные молекулы. Сначала были синтезированы отдельные звенья дендримеров, причём каждое звено снабжалось молекулой лекарства и небольшим фрагментом половинки ДНК. При смешивании всех этих ингредиентов, ДНК соединялись с дополнительными парами оснований. Короткие звенья полимера автоматически сшивались в длинные комплексы. Дендримеры могут избирательно поставлять пять отдельных лекарств пяти видам клеток. Синтез молекулы по методике Чоя занимает 10 шагов вместо 25, при использовании прежних технологий. Недостаток технологии состоит в том, что синтез нужных цепочек может занимать по несколько месяцев.
Исследователь Нью-Йоркского университета Нэд Симэн создал наномашину, производящую единственный полимер, повторяющий структуру самого устройства, с размерами 110x30x2 нм. Аппарат состоит из ДНК-машин, которые работают на основе определенных комбинаций цепочек молекул ДНК. У исследователя есть уверенность в том, что ему удастся создать ДНК-машину, работающую подобно молекуле РНК. Свое применение будущая искусственная рибосома найдет в синтезе новых материалов по заданной последовательности, закодированной в ДНК. В конце концов, можно научиться делать полимеры и новые материалы в больших количествах и за малый промежуток времени благодаря ДНК-машинам, уверен Симэн.
Билл Дитто из Технологического института штата Джорджия, США, провел эксперимент, подсоединив микродатчики к нескольким нейронам пиявки. Он обнаружил, что в зависимости от входного сигнала нейроны образуют новые взаимосвязи. Отсюда можно сделать вывод, что биологические компьютеры, состоящие из нейронно-подобных элементов (нейроэлементов), в отличие от кремниевых устройств, смогут самостоятельно искать нужные решения, посредством самопрограммирования. Исследователь намерен использовать результаты своей работы для создания искусственного мозга роботов будущего.
В настоящее время область ДНК-вычислений пребывает на этапе подтверждения концепции, когда возможность реального применения уже доказана. Можно утверждать, что в ближайшие десятилетия технология продемонстрирует свои реальные возможности. Сейчас происходит оценка того, насколько полезны или вредны ДНК-компьютеры для человечества. Применение в вычислительной технике биологических материалов позволит со временем уменьшить компьютеры до размеров живой клетки. Пока это выглядит как чашка Петри, наполненная спиралями ДНК, или как нейроны, взятые у пиявки и подсоединенные к электрическим проводам.
По существу, наши собственные клетки – это не что иное, как биологические машины молекулярного размера, а примером биокомпьютера служит наш мозг.
Если бы модель биологического компьютера Ихуда Шапиро, упоминавшаяся ранее, состояла из настоящих биологических молекул, то его размер был бы равен величине одного из компонентов клетки – 0,000 025 мм. По мнению исследователя, современные достижения в области сборки молекул позволяют создавать устройства клеточного размера, которое можно применять для биомониторинга. Более традиционные ДНК-компьютеры в настоящее время используются для расшифровки генома живых существ. Пробы ДНК применяются для определения характеристик другого генетического материала: благодаря правилам спаривания спиралей ДНК, можно определить возможное расположение четырех базовых аминокислот (A, C, T и G).
Потенциал биокомпьютеров очень велик. По сравнению с обычными вычислительными устройствами они имеют ряд уникальных особенностей. Во-первых, они используют не бинарный, а тернарный код (так как информация в них кодируется тройками нуклеотидов). Во-вторых, поскольку вычисления производятся путем одновременного вступления в реакцию триллионов молекул ДНК, они могут выполнять до 1015 операций в секунду. Правда, извлечение результатов вычислений предусматривает несколько этапов очень тщательного биохимического
анализа и осуществляется гораздо медленнее. В-третьих, вычислительные устройства на основе ДНК хранят данные с плотностью, в триллионы раз превышающей показатели оптических дисков. И, главное, ДНК-компьютеры имеют исключительно низкое энергопотребление.
Однако при разработке биологических компьютеров многие ученые столкнулись с целым рядом серьезных проблем. Первая связана со считыванием результатов вычислений – современные способы секвенирования (распознавания кодирующей последовательности) пока несовершенны: невозможно за один раз распознать цепочки длиной более нескольких тысяч оснований – это весьма дорогостоящая, сложная и трудоемкая операция. Вторая проблема – ошибки в вычислениях. Для химиков и биологов точность при синтезе и секвенировании оснований в 1 % считается очень хорошей. Но для информационных технологий она неприемлема: решения задачи могут потеряться, когда молекулы просто прилипают к стенкам сосудов; кроме того, нет никаких гарантий, что в ДНК не возникнут точечные мутации, и т.п.
Кроме того, молекулы ДНК с течением времени могут распадаться, и тогда результаты вычислений просто исчезают на глазах! Клеточные компьютеры, по сравнению с другими, работают довольно медленно, и их легко «сбить с толку», намеренно или ненамеренно нарушив вычислительный процесс. С этими проблемами ученые активно борются, но насколько им удастся преуспеть – покажет ближайшее время. В любом случае, для специалистов – биоинформатиков открываются большие перспективы. Однако биокомпьютеры на широкие массы пользователей не рассчитаны.
В перспективе нанокомпьютеры на основе ДНК смогут взаимодействовать с клетками человека, осуществлять наблюдение за потенциальными болезнетворными изменениями и синтезировать лекарства для борьбы с ними. С помощью клеточных компьютеров станет возможным объединение информационных технологий с биотехнологиями. Они смогут управлять биохимическими процессами, регулировать биологические реакции внутри человеческого организма, производить гормоны и лекарственные вещества, а также доставлять к определенному больному органу пациента необходимую дозу лекарств, и др.