Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Частота Х-сцепленной умственной отсталости

Принято считать, что суммарная частота различных форм XLMR составляет от 1:1000 до 1,8:1000 в популяции [Chiurazzi et al., 2004; Ropers, 2008]. Однако, существуют значительные вариации в оценках частоты. В ряде ранних работ она была представлена как 1:600 среди лиц мужского пола, т.е. сравнимая с таковой при синдроме Дауна. Считалось, что у 20–25 % мужчин с интеллектуальными нарушениями последние вызваны мутациями Х-сцепленных генов [Turner, Turner, 1974; Herbst, Miller, 1980]. Однако в других исследованиях сообщается о более низком удельном весе XLMR: 10–12 % [Ropers, Hamel, 2005]. На меньшую частоту XLMR косвенно указывает также незначительное количество больных с мутациями Х-сцепленных генов MECP2, ARX и SLC6A8, которые систематически исследовались в когортах пациентов мужского пола с недифференцированными когнитивными нарушениями [Yntema et al., 2002]. Данные о частоте Х-сцепленной умственной отсталости среди мальчиков были суммированы Chelly и Mandel [2001] (табл. 1).

Рядом авторов определялись частоты отдельных нозологических форм: синдромов Хантера – 1: 34000–1:165000, Коффина-Лоури – 1:50000–1:100000, Менкеса – 1:298000, Аарскога – 1:133000, адренолейкодистрофии – 1: 63000–1:200000 [Porteous, Goudie, 1991; Tønnesen et al., 1991; Kirk et al., 1998; Nelson et al., 2003; Marques Pereira et al., 2010].

Таблица 1

Частота Х-сцепленных форм умственной отсталости у лиц мужского пола [по Chelly и Mandel, 2001]

Для оценки частоты XLMR в целом разными авторами использовались приведенные ниже способы.

1. Расчет частоты XLMR, исходя из соотношения полов больных с когнитивными нарушениями, проводился Ropers и Hamel [2005]. Они предложили принять превышение количества мужчин с нарушениями интеллекта над числом женщин, связанное исключительно с мутациями Х-сцепленных генов, которые у женщин не проявляются. В этом случае можно рассчитать, что 28,5 % всех мужчин с тяжелой и умеренной умственной отсталостью (IQ ниже 50) страдают XLMR (разность между количеством мужчин и женщин, деленная на их сумму и умноженная на 100 %). Аналогичные расчеты для легкой умственной отсталости (IQ 70–50) предполагают, что почти 50 % всех ее случаев обусловлены мутациями Х-сцепленных генов. Полученные путем таких расчетов значения слишком велики, чтобы не вызывать сомнений. Кроме того, не ясно, почему роль Х-сцепленных генов должна быть более весомой в развитии лёгкой, а не тяжелой умственной отсталости.

2. Определение частоты XLMR, исходя из абсолютных и относительных частот пар больных братьев и сестер, было предпринято в Британской Колумбии (Канада) [Herbst, Miller, 1980] и Новом Южном Уэльсе (Австралия) [Fishburn et al., 1983]. В обеих работах для тяжёлой XLMR (IQ < 50) была получена частота 5 на 10000 среди лиц мужского пола (0,05 %), а с учетом всех ее форм частота оказалась почти в четыре раза выше.

3. Рядом авторов проведена оценка частоты XLMR на основе исследований синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, которая составляет примерно 1 на 5000 мужчин (от 1:2500 до 1:6000) или 0,02 % [de Vries et al., 1997; Coffee et al., 2009]. Среди женщин частота синдрома примерно в два раза меньше [Biancalana et al., 2004]. По данным ряда авторов заболевание составляет четверть всех случаев Х-сцепленной умственной отсталости [Fishburn et al., 1983; Ropers, 2008]. Поскольку большинство мужчин с синдромом FRAXA страдают умеренными и тяжелыми формами нарушений интеллекта, то рассчитанная частота этих форм XLMR у мужчин составляет 0,08 %. Кроме того, известно, что распространенность синдрома FRAXA составляет 2–2,5 % в когортах умственно отсталых мужчин и 1 % – у женщин [Biancalana et al., 2004]. Поскольку одна четверть всех мужчин с тяжелой XLMR имеют синдром FRAXA, то с ней связано примерно 8–10 % случаев когнитивных нарушений у лиц мужского пола. Это гораздо меньше, чем можно предположить на основании наблюдаемого избытка умственно отсталых мужчин.

В данной главе следует привести результаты собственных исследований удельного веса Х-сцепленной умственной отсталости среди
заболеваний, сопровождающихся нарушениями психического развития детей. В НИКИ педиатрии за период с 2001 по 2010 годы было проведено стационарное обследование 10 749 детей с различными формами умственной отсталости. В результате исследования родословных и анализа фенотипа детей было выявлено 703 ребенка с Х-сцепленными заболеваниями, удельный вес XLMR среди обследованных составил 6,54 % (рис. 1). Необходимо отметить, что полученный вклад случаев ХLMR в умственную отсталость ниже, чем приводится в зарубежных источниках, в которых он оценивается как 10–12 % [Ropers, Hamel, 2005].

Рис. 1. Удельный вес Х-сцепленных заболеваний среди детей с умственной отсталостью

В то же время, ожидаемый удельный вес данной патологии, рассчитанный на основе преобладания мальчиков с умственной отсталостью и допущения, что избыток лиц мужского пола возникает исключительно за счет мутаций Х-сцепленных генов, был значительно выше. Так, среди детей с умственной отсталостью всех степеней тяжести, наблюдавшихся в отделении наследственных заболеваний с нарушением психики в течение 4 лет, соотношение полов составило 1,8 (765 мальчиков/426 девочек). Расчет удельного веса XLMR был сделан по формуле Ropers и Hamel [2005]: удельный вес XLMR = (М – Д)/(М + Д) х 100, где М – количество мальчиков, а Д – количество девочек с умственной отсталостью. Согласно данной формуле удельный вес XLMR = (765 – 426)/(765 + 426)х100 = 28,5 %.

Наблюдаемое соотношение полов указывало на то, что 28,5 % больных с умственной отсталостью в генетической клинике могли иметь Х-сцепленные формы при условии, что преобладание мальчиков связано только с мутациями Х-сцепленных генов. Примечательно,
что полученная величина полностью совпала с теоретически рассчитанной в обзоре литературы Ropers и Hamel [2005].

Следует отметить, что нами наблюдалось другое соотношение полов (1,8 среди больных в генетической клинике) по сравнению с результатами Penrose [1938], а также Turner и Turner [1974] (1,4 в выборке умственно отсталых лиц всех возрастов). Такое различие могло возникнуть, поскольку нами исследовались больные детского возраста, среди которых соотношение полов может быть выше, чем у взрослых, поскольку мальчики с тяжелыми формами умственной отсталости, возможно, чаще погибают в детском возрасте, чем девочки. Наиболее близкой к нашему исследованию явилась работа Croen с соавторами [2001], в которой изучались дети с когнитивными нарушениями. Количество наблюдавшихся автором мальчиков превышало число девочек в отношении 1,7. Следует сказать, что как и в большинстве зарубежных работ [Croen et al., 2001; Leonard, Wen, 2002] соотношение полов среди детей с легкой умственной отсталостью было выше, чем со средней и тяжелой. Так, согласно предоставленным Департаментом образования города Москвы данным, среди детей, посещавших московские коррекционные школы, одномоментно было 4814 мальчиков и 1723 девочек, соотношение полов составило 2,8 (рис. 2).

Полученные путем расчета ожидаемые значения удельного веса XLMR (28,5 %) были чрезвычайно высоки по сравнению с нами наблюдаемыми 6,54 %, что не могло не вызывать сомнений. Подобные различия наблюдаемой и ожидаемой частоты XLMR были получены и другими авторами [Ropers, Hamel, 2005; Rejeb et al., 2009]. Таким образом, известные формы XLMR полностью не объясняют факт преобладания мальчиков среди умственно отсталых лиц. Более низкая, по сравнению с ожидаемой, выявляемая частота Х-сцепленной умственной отсталости может быть обусловлена рядом обстоятельств: во-первых, многие формы XLMR являются несиндромальными, нераспознаваемыми клиническими методами. Удельный вес 6,54 % поэтому в большей степени отражает частоту синдромальных форм XLMR, нежели патологии в целом. Во-вторых, значительная часть XLMR может быть следствием мутаций de novo, и генеалогический анализ в этих случаях не указывает на унаследованный характер патологии и ее Х-сцепленный тип наследования. В третьих, многие Х-сцепленные заболевания, вероятно, ассоциированы с метаболическими аномалиями, которые остаются нераспознанными. Наконец, в последние несколько лет с развитием современных технологий (сравнительной геномной гибридизации) было показано, что в основе ряда случаев XLMR лежат микроделеции и микродупликации хромосомы Х, частоты которых еще недостаточно оценены на больших группах больных [Iourov et al., 2008 а]. Тем не менее, в некоторых исследованиях [Van Esch, 2012] вариаций генома было показано, что среди геномных аномалий у мальчиков с недифференцированной умственной отсталостью наиболее частыми были дупликации Xq28, доля которых составила 1 %.

Рис. 2. Соотношение полов среди детей с умственной отсталостью

Более низкая, чем ожидаемая, выявляемая частота Х-сцепленной умственной отсталости указывает на то, что значительная часть её случаев остается в группе недифференцированных форм. В связи с этим представляется особо значимым поиск лабораторных диагностических маркеров, общих для этой группы заболеваний. Одним из таких маркёров может служить неравная (неслучайная) инактивация хромосомы Х, роль которой будет обсуждена ниже. В нашей работе был оценен также удельный вес отдельных наиболее частых форм XLMR, таких как синдромы Ретта (RTT) и умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х.

Проведенная нами оценка удельного веса синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, показала следующие результаты: заболевание было подтверждено у 4,16 % (222 из 5332) мальчиков с наследственно обусловленными формами умственной отсталости, направленных на цитогенетическую диагностику синдрома в лабораторию молекулярной цитогенетики нервно-психических заболеваний НИКИ педиатрии. Учитывая, что 50 % случаев умственной отсталости генетически обусловлены, можно рассчитать, что синдром FRAXA встречается у 2 % мальчиков со всеми формами нарушений интеллекта, что соответствует большинству зарубежных данных.

Согласно данным литературы, RTT служит одной из ведущих причин умственной отсталости у девочек. В клинике наследственных заболеваний в течение 25 лет (1991–2016) наблюдалось 16 292 девочки с наследственно обусловленными формами умственной отсталости, 391 среди которых составляли больные с RTT (2,4 %). Удельный вес RTT среди больных с нарушениями интеллекта зарубежными авторами не оценивался. Однако эпидемиологическими исследованиями установлено, что заболевание встречается в среднем у 1 из 10000 детей женского пола [Hagberg, Hagberg, 1997].

Установленный в нашей работе удельный вес XLMR в структуре умственной отсталости, составляющий 6,54 %, тем не менее, указывает на большую распространенность Х-сцепленных нарушений интеллекта. Высокий удельный вес Х-сцепленной умственной отсталости определяет актуальность исследований данной патологии для педиатрии и клинической генетики.