Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Классификация Х-сцепленной умственной отсталости

С клинической точки зрения Х-сцепленную умственную отсталость принято разделять на синдромальную (MRXS – mental retardation, X-linked, syndromic) и несиндромальную (неспецифическую, MRX – mental retardation, X-linked) [Kerr et al., 1991]. При синдромальных формах Х-сцепленной умственной отсталости помимо нарушений интеллекта обнаруживают различные аномалии при клиническом осмотре, лабораторных и функциональных исследованиях. Больные могут иметь нарушения физического развития, пороки развития мозга и других органов, комплекс микроаномалий, неврологические симптомы, особенности поведения, метаболические нарушения. При несиндромальных формах эти признаки отсутствуют, и наблюдается изолированная умственная отсталость [Chiurazzi et al., 2004]. Деление на синдромальные и несиндромальные формы является общепринятым, обоснованным с клинических позиций, и при этом не является специфичным только для Х-сцепленной умственной отсталости, а используется в отношении всех, в том числе аутосомных форм.

Суммарный состав моногенных состояний, классифицируемых как Х-сцепленная умственная отсталость, включает более 200 нозологических единиц [Chiurazzi et al., 2008]. По данным Генетического центра Гринвуда [Greenwood Genetic Centre site, 2016] из 126 идентифицированных
генов Х-сцепленной умственной отсталости 105 генов связаны с синдромальными её формами. Поиск генетических причин несиндромальных форм XLMR связан со значительными трудностями, поскольку при MRX отсутствуют другие клинические критерии диагностики, кроме снижения IQ и Х-сцепленного характера родословной. К настоящему времени идентифицировано 50 генов MRX [Greenwood Genetic Centre site, 2016]. Сложности дифференциальной диагностики синдромальных и несиндромальных Х-сцепленных состояний с точки зрения этиологии связаны с тем, что в обеих группах заболеваний были обнаружены мутации в одних и тех же генах [Kleefstra, Hamel, 2005]. Одновременно с синдромальной и несиндромальной XLMR связаны 29 генов. Например, мутации гена RSK2 встречаются как при синдроме Коффина – Лоури (синдромальная форма ХLMR), так и при неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости. Мутации гена МEСР2 могут вызывать у лиц женского пола как классическую форму RTT, атипичные формы заболевания, так и несиндромальную умственную отсталость с различной степенью снижения интеллекта. Возможно, что тип мутации, локализация её в различных доменах соответствующих белков либо генетическое окружение могут влиять на фенотип, приводя к синдромальной или несиндромальной формам заболевания.

Поскольку синдромальная Х-сцепленная умственная отсталость характеризуется аномалиями различных органов и систем, рядом авторов предпринята её клиническая классификация. В частности, Chiurazzi с соавторами [2004] предложено деление синдромальной ХLMR на следующие классы:

1) синдромы мальформаций, характеризующиеся множественными врожденными аномалиями,

2) нервно-мышечные заболевания, в основном проявляющиеся неврологическими симптомами и патологией мышечной системы (атаксия, гиперкинезы, нарушения мышечного тонуса и др.),

3) метаболические болезни, возникающие вследствие дефицита определенных ферментов,

4) доминантные состояния, при которых заболевание наблюдается у девочек, а мальчики погибают внутриутробно [Chiurazzi et al., 2004].

Однако, начиная с 2008 г., от подобного деления было решено отказаться, поскольку в нем смешивались сразу несколько принципов
классификации (особенности наследования, наличие мальформаций, метаболических расстройств и др.). Так, в каталоге Chiurazzi [2008] MRXS разделена лишь на 2 класса: синдромы с мальформациями и нервно-мышечные болезни, что, с нашей точки зрения, представляется
не совсем оправданным. Так, синдром RTT, согласно делению Chiurazzi, был отнесен к нервно-мышечным заболеваниям, под которыми авторы подразумевают синдромы, характеризующиеся умственной отсталостью и неврологическими симптомами (эпилепсией, спастической параплегией, атаксией и др.). Однако данная классификация вступает в противоречие c общепринятым понятием «нервно-мышечные заболевания», подразумевающим группу болезней, связанных с нарушением функции произвольной мускулатуры вследствие поражения собственно мышц, нервно-мышечных соединений, периферических нервов или моторных нейронов спинного мозга [Гехт, 1982]. Следует отметить, что RTT проявляется, прежде всего, психическими, но не мышечными нарушениями, и поэтому согласно международной классификации болезней (МКБ-10) относится к разделу «Расстройства психологического развития» класса «Психические расстройства и расстройства поведения».

По нашему мнению, помимо обоснованного разделения на синдромальную и несиндромальную Х-сцепленную умственную отсталость, удобной является классификация, основанная на характере наследования заболевания. Среди всех форм XLMR преобладают те, которые проявляются преимущественно у гемизигот по Х-сцепленным мутациям. В настоящее время выделено менее десятка так называемых доминантных состояний, проявляющихся преимущественно у гетерозигот. Однако они заслуживают отдельного рассмотрения, так как в силу высоких частот ряда нозологических форм вносят значительный вклад в XLMR (табл. 2).

Таблица 2

Доминантные формы Х-сцепленной умственной отсталости

Объяснение существования Х-сцепленных заболеваний, проявляющихся преимущественно у девочек, было дано на основе выявления повышенной частоты спонтанных абортов в родословных некоторых семей с данной патологией и состоит в том, что пораженные плоды мужского пола погибают внутриутробно [Lenz, 1975]. Альтернативное объяснение было предложено Thomas [1996], который предположил, что Х-сцепленные доминантные состояния возникают как мутации de novo генов хромосомы Х в половых клеткак у мужчин, и, следовательно, передаются ими исключительно дочерям. При большинстве Х-сцепленных доминантных состояний принято считать, что мальчики более тяжело поражены, и поэтому могут погибать до или вскоре после рождения, а мальчики с такой же тяжестью заболевания, как у девочек, имеют либо кариотип 47,XXY (синдром Клайнфельтера), либо мозаицизм по мутации соответствующего Х-сцпленного гена [Vorsanova et al., 2016].

Особый механизм наследования наблюдается при таком заболевании, как эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченная женским полом. Это состояние возникает вследствие мутаций Х-сцепленного гена протокадерина 19 (PCDH19), при этом мальчики имеют нормальный фенотип благодаря присутствию другого гена протокадерина PCDH11Y на хромосоме Y [Dibbens et al., 2008]. Другим примером Х-сцепленного заболевания, при котором мальчики с мутацией Х-сцепленного гена практически не имеют фенотипических признаков, а у девочек развиваются тяжёлые симптомы, является кранио-фронто-назальный синдром (OMIM 304110). Данный синдром обусловлен мутациями гена эфрина B1 и протекает с тяжелым краниосиностозом у женщин и бессимптомно у мужчин. Предполагается, что развитие этого заболевания только у гетерозигот связано с взаимодействием (интерференцией) двух популяций клеток с активной нормальной и мутантной хромосомами Х [Depienne et al., 2009].

Таким образом, отказ от выделения заболеваний, проявляющихся преимущественно у гетерозигот («доминантные заболевания» по Chiurazzi), на наш взгляд, не целесообразен. По-видимому, характер наследования, как принцип классификации Х-сцепленных форм умственной отсталости, будет пересмотрен и переоценен. В целом, классификация XLMR продолжает обсуждаться и ещё неоднократно будет подвергнута критическому пересмотру.