Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Структурные аномалии хромосомы Х
В последние годы, благодаря развитию современных технологий (серийная сравнительная геномная гибридизация – arrayCGH), была установлена роль микродупликаций и микроделеций хромосомы Х в этиологии XLMR [Bauters et al., 2008 а]. Использование arrayCGH позволило выявить субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х у больных с предполагаемой XLMR и проанализировать их связь с возникновением данной патологии. В частности, впервые Van Esch c соавторами [2005] было показано, что дупликация Xq28, включающая известный Х-сцепленный ген MECP2, ведет к умственной отсталости. Таким образом, был обнаружен механизм, касающийся
этиологии XLMR. У больных с данной дупликацией увеличена доза гена MECP2. Позднее несколько групп исследователей сообщили о других наблюдениях за больными с дупликациями Xq28 размером от 0,3 до 2,3 млн пн [Friez et al., 2006; del Gaudio et al., 2006; Madrigal et al., 2007; Iourov et al., 2012]. Было показано, что субмикроскопические хромосомные аномалии различной локализации нередко являются причиной XLMR. Так, при исследовании 108 больных с недифференцированной умственной отсталостью с помощью высокоразрешающей X-arrayCGH в 14 случаях (13 %) были обнаружены 2 делеции и 13 дупликаций хромосомы Х размером от 0,1 до 2,7 млн пн [Froyen et al., 2007]. При этом наличие аномалий хромосомы Х удалось связать с фенотипом у пяти пациентов (4,8 %). X-arrayCGH у 52 больных с идиопатической XLMR позволила выявить 5 новых аномалий хромосомы Х (1 микроделеция и 4 микродупликации), включающих гены XLMR [Madrigal et al., 2007]. В аналогичном исследовании [Lugtenberg et al., 2006] у 1 из 40 больных с несиндромальной умственной отсталостью (2,5 %) было выявлено увеличение числа копий ДНК участка Xp22.2 размером 6,7 млн пн, связанное с развитием заболевания. Отечественными исследователями [Ворсанова и др., 2013 а] при обследовании 54 детей с идиопатической умственной отсталостью с использованием ДНК-микроматриц, содержащих увеличенное число ДНК проб на геномные локусы хромосомы Х, были выявлены делеции и дупликации различных участков хромосомы Х у 11 (20,4 %) детей. Полученные данные свидетельствуют о том, что микроделеции и микродупликации хромосомы Х лежат в основе значительного числа случаев (до 20 %) недифференцированной умственной отсталости. При этом по сравнению с делециями хромосомы Х число обнаруженных дупликаций оказалось значительно больше ожидаемого. Так, помимо дупликации Xq28, которая описана у нескольких десятков пациентов, в 9 семьях с несиндромальной умственной отсталостью была обнаружена новая дупликация в участке Xp11.22 (0,3–0,8 млн пн), включающая гены HSD17B10 и HUWE1 [Froyen et al., 2008; Giorda et al., 2009]. В ряде семей выявлена дупликация размером от 3,9 до 7,5 млн пн в участке Xq26.2-q27, включающая ген SOX3. Эта дупликация была связана с Х-сцепленным гипопитуитаризмом [Solomon et al., 2007]. Дупликации Xq21–q22, наблюдавшиеся более чем в 50 семьях вследствие увеличения дозы гена PLP1 (протеолипид протеин 1) клинически проявлялись признаками лейкодистрофии Пелициуса-Мерцбахера. Связанные с XLMR микродупликации представлены на рис. 6.
Рис. 6. Ассоциированные с X-сцепленной умственной отсталостью микродупликации хромосомы Х. На идеограмме хромосомы Х указаны участки микродупликаций, связанных с XLMR [EuroMRX, 2016]
Некоторые микроделеции и микродупликации хромосомы Х встречаются относительно часто. Наиболее частые рекуррентные микроделеции и микродупликации хромосомы Х, описанные в литературе, представлены в табл. 3.
Таблица 3
Рекуррентные микродупликации и микроделеции хромосомы Х, ассоциированные с XLMR
|
Локализация |
Тип аномалии |
Размер (млн пн) |
Кол-во наблюдений |
Номер по OMIM |
Клинические признаки |
Авторы |
|
Xp22.3 |
del |
0,3–2 |
11 |
308700 |
Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм и аносмия (синдром Kallmann) |
Tarpey et al., 2007; Gilfillan et al., 2008; Molinari et al., 2008 |
|
Xp11.4 |
del |
0,7–3,2 |
5 |
300749 |
Тяжелая умственная отсталость, микроцефалия, гипоплазия мозжечка и моста мозга (синдром MICPCH) |
Froyen et al., 2007; Najm et al., 2008 |
|
Xp11.3 |
del |
1–1,27 |
2 |
300578 |
Легкая и умеренная умственная отсталость, тяжелый рано манифестирующий пигментный ретинит (синдром делеции Xp11.3) |
Lugtenberg et al., 2006; Zhang et al., 2006 |
|
Xp11.22 |
dup |
0,3–0,8 |
6 |
300705 |
Несиндромальная Х-сцепленная умственная отсталость |
Froyen et al., 2008 |
|
Xq21-q22 |
dup |
0,4–7 |
> 50 |
312080 |
Нистагм, спастическая квадриплегия, атаксия и задержка развития, признаки лейкодистрофии на МРТ (болезнь Пелициуса-Мерцбахера) |
Mimault et al., 1999 |
|
Xq26.1-q27.3 |
dup |
3,9–7,5 |
3 |
300123 |
Умственная отсталость, низкий рост, задержка полового развития, гипотиреоз, лицевые аномалии (гипертелоризм, эпикант, синофриз, широкое переносье, длинный фильтр, высокое небо, грубые черты лица) |
Solomon et al., 2007 |
|
Xq28 |
dup |
0,2–2,2 |
> 50 |
300260 |
Задержка роста, тяжелая умственная отсталость, микроцефалия, судороги, широкое лицо, эпикант, крупные аномальные ушные раковины, маленький рот, аномалии неба, гипотония лицевых мышц и конечностей, спастичность, аномалии гениталий, тяжелые респираторные инфекции |
Van Esch et al., 2005; Bauters et al., 2008; Lugtenberg et al., 2009; Iourov et al., 2012 |
Следует отметить, что субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х, обнаруживаемые у мальчиков, отличаются от таковых на аутосомах:
1) преобладает число дупликаций над количеством делеций,
2) обнаруженные делеции имеют малый размер, возможно, из-за потенциальной несовместимости с выживанием индивидуума, что связано с гемизиготным состоянием Х-сцепленных генов у лиц мужского пола,
3) субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х обычно наследуются больными мальчиками от их матерей, не имеющих клинических проявлений вследствие сдвига Х-инактивации [Bauters et al., 2008 б].
Микроделеции и микродупликации были обнаружены как при синдромальной, так и несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости. Их выявление имело особое значение для идентификации генов несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости. В табл. 4 представлены некоторые субмикроскопические хромосомные аномалии размером < 5 млн пн, включающие гены, связанные с MRX.
Таблица 4
Субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х размером <5 млн пн
у больных с Х-сцепленной умственной отсталостью, включающие один
или более генов MRX [по Bauters и др., 2008 а]
|
Субмикроскопические хромосомные аномалии |
Гены, количество копий которых изменено |
Локализация |
Авторы |
|
CNV, затрагивающие один ген MRX: dup del del dup del del dup dup |
RPS6KA3 ZNF674 FTSJ1 HUWE1 OPHN1 ACSL4 ARHGEF6 MECP2 |
Xp22.1 Xp11.3 Xp11.23 Xp11.22 Xq12 Xq23 Xq26.3 Xq28 |
Madrigal et al., 2007; Lugtenberg et al., 2006; Froyen et al., 2007; Madrigal et al., 2007; Froyen et al., 2008; Froyen et al., 2007; Bhat et al., 2006; Madrigal et al., 2007; del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Bauters et al., 2008 б |
|
CNV, затрагивающие несколько генов MRX / MRXS: del del dup dup |
NLGN4, VCX-A* IL1RAPL1, GK, DMD FTSJ1, PQBP1 TSPAN7, OPHN1 |
Xp22.3 Xp21.2 Xp11.2 Xq12 |
Chocholska et al., 2006; Macarov et al., 2007; Zhang et al., 2006; Bonnet et al., 2006; Froyen et al., 2007; |
|
dup dup del dup del dup del dup |
FMR2, IDS SLC6A8, MECP2 MECP2, RPL10 MECP2, GDI1 FLNA, GDI1 |
Xq28 Xq28 Xq28 Xq28 Xq28 |
Honda et al., 2007; del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Madrigal et al., 2007; Bauters et al., 2008а; del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Bauters et al., 2008а; del Gaudio et al., 2006; Friez et al., 2006; Bauters et al., 2008а; Froyen et al., 2007; Madrigal et al., 2007 |
|
Делеции или дупликации одного или нескольких del dup dup del dup del |
NLGN4 RPS6KA3 IL1RAPL1 OPHN1 ATRX MECP2 |
Xp22.3 Xp22.1 Xp21 Xq12 Xq13.3 Xq28 |
Lawson-Yuen et al., 2008; Marques Pereira et al., 2007; Froyen et al., 2007; Madrigal et al., 2007; Thienpont et al., 2007; Hardwick et al., 2007 |
Примечание. *Гены MRXS обозначены жирным шрифтом в отличие от генов MRX.
Определение клинического значения субмикроскопических хромосомных аномалий в возникновении XLMR представляет определенные сложности. Поэтому некоторые исследователи предлагают соблюдать следующие строгие унифицированные критерии их оценки, которые указывают на связь микроделеций и микродупликаций с фенотипическими признаками у больных. Клинически значимые микроделеции и микродупликации хромосомы Х (1) возникают у пробанда de novo либо являются унаследованными мальчиками от матерей, не имеющих клинических проявлений благодаря сдвигу Х-инактивации, (2) не наблюдаются у здоровых индивидуумов, (3) включают известный(ые) ген(ы) XLMR, либо ген(ы)-кандидат(ы), (4) микроделеции и микродупликации в семьях с несколькими больными сегрегируют вместе с заболеванием, (5)
все облигатные женщины-носительницы субмикроскопических хромосомных аномалий имеют сдвиг Х-инактивации [Bauters et al., 2008 б].
Таким образом, не вызывает сомнений тот факт, что в генезе Х-сцепленной умственной отсталости могут играть патогенетическую роль как генные мутации, так и субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х. Обнаруженные нами микроделеции и микродупликации хромосомы Х будут представлены ниже в отдельной главе.