Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Структурные аномалии хромосомы Х

В последние годы, благодаря развитию современных технологий (серийная сравнительная геномная гибридизация – arrayCGH), была установлена роль микродупликаций и микроделеций хромосомы Х в этиологии XLMR [Bauters et al., 2008 а]. Использование arrayCGH позволило выявить субмикроскопические структурные аномалии хромосомы Х у больных с предполагаемой XLMR и проанализировать их связь с возникновением данной патологии. В частности, впервые Van Esch c соавторами [2005] было показано, что дупликация Xq28, включающая известный Х-сцепленный ген MECP2, ведет к умственной отсталости. Таким образом, был обнаружен механизм, касающийся
этиологии XLMR. У больных с данной дупликацией увеличена доза гена MECP2. Позднее несколько групп исследователей сообщили о других наблюдениях за больными с дупликациями Xq28 размером от 0,3 до 2,3 млн пн [Friez et al., 2006; del Gaudio et al., 2006; Madrigal et al., 2007; Iourov et al., 2012]. Было показано, что субмикроскопические хромосомные аномалии различной локализации нередко являются причиной XLMR. Так, при исследовании 108 больных с недифференцированной умственной отсталостью с помощью высокоразрешающей X-arrayCGH в 14 случаях (13 %) были обнаружены 2 делеции и 13 дупликаций хромосомы Х размером от 0,1 до 2,7 млн пн [Froyen et al., 2007]. При этом наличие аномалий хромосомы Х удалось связать с фенотипом у пяти пациентов (4,8 %). X-arrayCGH у 52 больных с идиопатической XLMR позволила выявить 5 новых аномалий хромосомы Х (1 микроделеция и 4 микродупликации), включающих гены XLMR [Madrigal et al., 2007]. В аналогичном исследовании [Lugtenberg et al., 2006] у 1 из 40 больных с несиндромальной умственной отсталостью (2,5 %) было выявлено увеличение числа копий ДНК участка Xp22.2 размером 6,7 млн пн, связанное с развитием заболевания. Отечественными исследователями [Ворсанова и др., 2013 а] при обследовании 54 детей с идиопатической умственной отсталостью с использованием ДНК-микроматриц, содержащих увеличенное число ДНК проб на геномные локусы хромосомы Х, были выявлены делеции и дупликации различных участков хромосомы Х у 11 (20,4 %) детей. Полученные данные свидетельствуют о том, что микроделеции и микродупликации хромосомы Х лежат в основе значительного числа случаев (до 20 %) недифференцированной умственной отсталости. При этом по сравнению с делециями хромосомы Х число обнаруженных дупликаций оказалось значительно больше ожидаемого. Так, помимо дупликации Xq28, которая описана у нескольких десятков пациентов, в 9 семьях с несиндромальной умственной отсталостью была обнаружена новая дупликация в участке Xp11.22 (0,3–0,8 млн пн), включающая гены HSD17B10 и HUWE1 [Froyen et al., 2008; Giorda et al., 2009]. В ряде семей выявлена дупликация размером от 3,9 до 7,5 млн пн в участке Xq26.2-q27, включающая ген SOX3. Эта дупликация была связана с Х-сцепленным гипопитуитаризмом [Solomon et al., 2007]. Дупликации Xq21–q22, наблюдавшиеся более чем в 50 семьях вследствие увеличения дозы гена PLP1 (протеолипид протеин 1) клинически проявлялись признаками лейкодистрофии Пелициуса-Мерцбахера. Связанные с XLMR микродупликации представлены на рис. 6.

Некоторые микроделеции и микродупликации хромосомы Х встречаются относительно часто. Наиболее частые рекуррентные микроделеции и микродупликации хромосомы Х, описанные в литературе, представлены в табл. 3.