Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Синдромы, связанные с мутациями гена FMR1, – синдромы умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, преждевременного нарушения функции яичников, тремора и атаксии

Среди связанных с мутациями гена FMR1 фенотипов, наиболее распространенным является синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (синдром FRAXA, OMIM 300624), который характеризуется умеренной умственной отсталостью у мальчиков и легкой – у девочек.

Клинический диагноз синдрома FRAXA редко предполагают до достижения ребенком 3-хлетнего возраста. Наиболее частым диагнозом, который ставится больным с FMR1-мутациями в раннем детстве, является аутизм, поскольку они имеют нарушенный глазной контакт, разнообразные стереотипные движения рук и дефицит общения. Как правило, дети отстают в двигательном развитии. Около 85 % мальчиков и 25–30 % девочек с мутациями гена FMR1 имеют IQ ниже 70. Умственная отсталость у мальчиков обычно средней степени, однако может быть и тяжелой, средний IQ составляет около 40. Некоторые индивидуумы с небольшим снижением уровня FMRP демонстрируют легкий когнитивный дефицит и даже нормальный уровень интеллекта. У женщин-носительниц полной мутации обычно наблюдают нарушения обучения без снижения IQ или с его пограничным уровнем. Среди сфер когнитивных нарушений у этих индивидуумов следует отметить зрительную память, зрительно-моторную координацию, кратковременную слуховую память, внимание; характерны нарушения математических способностей. Однако обычно такие дети имеют относительно хорошие базовые речевые и бытовые навыки [Roberts et al., 2005]. В структуре психического дефекта у больных мальчиков с FMR1-мутациями помимо различной степени когнитивной дисфункции выявляются симптомы аутизма (гиперчувствительность к слуховым и тактильным раздражителям, стереотипные движения в виде взмахивания кистями, кусания рук), дефицит внимания и гиперактивность, а также вспышки раздражения. Особенностями поведения у мальчиков после пубертата являются нарушение глазного и избегание тактильного контактов, отвлекаемость, импульсивность и речевые персеверации. У девочек развиваются различные эмоциональные нарушения, прежде всего депрессия и тревожность [Reiss, Hall, 2007]. Судороги и эпилептические проявления на ЭЭГ наблюдаются у 13–18 % мальчиков и около 5 % девочек. Судороги хорошо поддаются контролю антиконвульсантами и часто исчезают к пубертатному периоду развития. В типичных случаях у лиц мужского пола выявляются высокий рост и относительная макроцефалия (окружность головы выше 50 центиля), длинное узкое лицо, крупные оттопыренные ушные раковины, выступающие лоб и подбородок, увеличение тестикул после пубертата. Часто обнаруживают генерализованную мышечную гипотонию, гиперподвижность суставов, растяжимость кожи, плоскостопие, воронкообразную грудную клетку, пролапсы клапанов сердца, повышенную подвижность почек, указывающие на вовлечение в патологический процесс соединительной ткани. У части детей выявляется страбизм. Повторные синуситы и средние отиты типичны в дошкольном возрасте. Гастроэзофагальный рефлюкс встречается у трети детей [Garber et al., 2008]. Морфологические варианты структуры мозга по данным МРТ при синдроме FRAXA включают аномалии червя мозжечка, хвостатого ядра, гиппокампа и боковых желудочков мозга. У девочек с мутациями гена FMR1 встречаются те же особенности фенотипа, что и у мальчиков, но нерегулярно и в более легкой форме. Возрастная динамика проявления основных клинических признаков синдрома FRAXA представлена в табл. 7. Клинические наблюдения авторов за когортой детей с синдромом FRAXA представлены ниже в главе, посвященной клиническому полиморфизму Х-сцепленной умственной отсталости.

Увеличение числа тринуклеотидных повторов в гене FMR1 связано не только с синдромом FRAXA, но и с рядом заболеваний, сопровождающихся нарушениями интеллекта и поведения, аномалиями репродуктивной и других систем. Носители премутации, как правило, не имеют клинических проявлений, однако у части из них описаны задержка психического развития, лёгкие когнитивные нарушения, навязчивые и тревожные состояния, депрессия, социофобии, гиперактивность с дефицитом внимания, аутизм. У около 16 % женщин – носительниц премутации наблюдается преждевременное нарушение функции яичников (рremature ovarian failure, POF), которое проявляется как раннее прекращение менструаций в возрасте до 40 лет, а также нарушение фертильности. Этот фенотип характерен для носительниц премутации и никогда не наблюдается у носительниц полной мутации [Sherman et al., 2005]. Показано, что наибольший риск ранней менопаузы существует у женщин с числом CGG-повторов в гене FMR1 от 80 до 100, а с увеличением их числа более 100 наблюдается его снижение [Allen et al., 2007].
Интерес представляют также отдельные исследования, указывающие на существование повышенной вероятности развития ранней менопаузы у женщин с промежуточным числом CGG-повторов в гене FMR1 (от 45 до 54) [Bretherick et al., 2005].

Таблица 7

Клинические признаки синдрома FRAXA у мальчиков [Tarleton, Saul, 1993]

Синдром тремора и атаксии (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS) встречается, в основном, у мужчин с премутацией, но обнаруживается у небольшого числа женщин (8 %) с премутацией [Berry-Kravis et al., 2005]. Так как частота премутации в популяции очень высока, то FXTAS, вероятно, является одним из наиболее распространенных моногенных прогрессирующих неврологических заболеваний с поздним началом [Bourgeois et al., 2009]. Оно характеризуется поздней манифестацией (после 50 лет), а также неврологическими симптомами (мозжечковой атаксией и кинетическим, интенционным и постуральным тремором, паркинсонизмом, периферической нейропатией, мышечной слабостью в проксимальных отделах нижних конечностей и автономной дисфункцией) и психическими нарушениями (потерей кратковременной памяти, нарушением исполнительных функций, когнитивным дефектом), которые могут прогрессировать с возрастом [Hagerman, Hagerman, 2004]. При МРТ находят уменьшение общего объема головного мозга, мозжечка, хвостатого ядра,
таламуса и, в особенности, объема гиппокампа, которое коррелирует с нарушениями памяти. Кроме того, обнаруживают значительное снижение плотности серого вещества по сравнению с контролем, а также повышенную интенсивность сигнала T2 от белого вещества, преимущественно от средних ножек мозжечка. С возрастом изменения на МРТ становятся более выраженными. У мужчин с FXTAS выявляется пониженный уровень тестостерона, а появлению неврологических симптомов заболевания может предшествовать развитие импотенции. У женщин FXTAS встречается в более легкой чем у мужчин форме благодаря присутствию второго нормального аллеля гена FMR1. Кроме того, у женщин с FXTAS, помимо типичных для этого синдрома признаков, повышена частота заболеваний щитовидной железы, артериальной гипертензии, судорог и фибромиалгий [Coffey et al., 2008].