Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

УМСТВЕННАЯ ОТСТАЛОСТЬ И ХРОМОСОМА Х

Воинова В. Ю., Юров И. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

Диагностика моногенных форм Х-сцепленной умственной отсталости

Стандартная диагностика XLMR основывается на детальном клиническом исследовании больного (как правило – мальчиков), анализе минимум трех поколений его родословной, в которой особое внимание уделяется заболеваниям среди родственников мужского пола по материнской линии. При этом учитывается то, что мужчины передают мутацию Х-сцепленного гена всем своим дочерям, а женщины – дочерям и сыновьям с вероятностью 50 %. Исключающим критерием для Х-сцепленного наследования является факт передачи заболевания от отца к сыну. Обращается внимание на то, что для мужчин-гемизигот характерно тяжелое течение заболеваний по сравнению с женщинами- гетерозиготами.

Все матери больных тщательно обследуются на наличие клинических признаков патологии, поскольку они часто являются носительницами соответствующих Х-сцепленных мутаций. Так, Dobyns с соавторами [2006] анализировали у матерей экспрессивность и пенетрантность нескольких десятков Х-сцепленных заболеваний, среди которых было 19 форм XLMR. Согласно полученным результатам, пенетрантность была высокой (> 90) при пяти из двадцати заболеваний, средней (от 11 до 90) – при шести и низкой (от 0 до 10) – при восьми нозологических формах. Высокая пенетрантность наблюдалась при субкортикальной ламинарной гетеротопии, синдроме Лоу, оро-фацио-дигитальном синдроме 1-го типа, дефиците пируватдегидрогеназы, перивентрикулярной нодулярной гетеротопии. Авторы пришли к выводу о том, что в значительной части случаев матери имеют симптомы заболеваний, экспрессивность которых широко варьирует. Поэтому большое значение имеет идентификация стертых клинических признаков у матерей, сестер и других родственниц пробандов. Подробное описание клинических признаков и корректная фенотипическая классификация формы умственной отсталости на синдромальную или несиндромальную является первым дифференциально-диагностическим шагом. Диагноз XLMR часто ставится путем исключения других причин задержки психического развития у мальчиков. Ряд исследователей даёт рекомендации по обследованию особенностей детей с предполагаемой XLMR, представленных в табл. 12.

Таблица 12

Особенности обследования мальчика с предполагаемой XLMR (Shevell et al.,2003)

Прежде всего, больному следует провести анализ кариотипа, поскольку ребенок может быть носителем несбалансированной хромосомной аномалии, возникшей в результате носительства родителями сбалансированной хромосомной перестройки. Целесообразно молекулярно-генетическое исследование для исключения синдрома FRAXA. Следует также провести исследование субтеломерных делеций, которые обусловливают 3–4 % случаев задержки психического развития. Дальнейшее обследование заключается в анализе мутаций в генах Х-сцепленной умственной отсталости. Решение, какие именно гены надо проанализировать, зависит от идентификации клинических симптомов, которые могли бы характеризовать синдром. Случай, изначально расцененный как несиндромальный, должен быть тщательно пересмотрен с точки зрения клинических признаков, если обнаружена мутация Х-сцепленного гена. В этом контексте поучителен пример исследований мутаций гена OPHN1, который изначально относили к генам, мутации которых вызывают MRX, однако в дальнейшем было установлено, что для больных с мутациями OPHN1 характерны гипоплазия мозжечка и вентрикуломегалия, выявляемая на МРТ, косоглазие и гипогенитализм, что позволило классифицировать данные состояния как синдромальные [Higgins, Topaloglu, 2005].

Несмотря на многолетний период исследований различных форм XLMR, их диагностика до настоящего времени затруднена, прежде всего, из-за высокого уровня клинического полиморфизма. Важно проводить тщательный клинический отбор больных для анализа мутаций в Х-сцепленных генах, поскольку в противном случае возникают избыточные экономические затраты на лабораторную диагностику. Так, Генетический центр Greenwood (США) опубликовал частоты положительных результатов генетического тестирования направляемых в его лаборатории больных за 24 месяца: синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (ген FMR1) был подтвержден в 3,8 % случаев (n = 1664); RTT (ген MECP2) – в 11,6 % (n = 675); мышечная дистрофия Дюшенна (ген DMD) – 60,5 % (n = 114); синдром Коффина-Лоури (ген RSK2) – 13,9 % (n = 36); синдром Аарскога (ген FGD1) – 28,7 % (n = 164); исследование панели из 9 генов несиндромальной Х-сцепленной умственной отсталости дало положительный результат в 14,2 % (n = 113). Приведенные данные свидетельствует о том, что доля подтвержденных клинических диагнозов при FRAXA невелика, и составляет не более 10 %. К сожалению, в других генетических центрах также низок процент подтверждения клинических диагнозов Х-сцепленных заболеваний. Так, по некоторым данным [McConkie-Rosell, 2007; Stevenson, Schwartz, 2009] синдром FRAXA был подтвержден у 6,3 % больных (n = 1862), направленных на генетическое обследование, причем авторы расценивают этот результат как высокий по сравнению с данными литературы.
Эти результаты указывают на необходимость дальнейшего совершенствования клинической диагностики XLMR. Результаты клинической и лабораторной диагностики умственной отсталости, сцепленной хромосомой Х, полученные нами, представлены ниже.