Разработанная нами система количественной оценки тяжести клинических проявлений синдрома FRAXA включала двадцать три клинических признака заболевания, экспрессивность каждого их которых определялась в баллах (табл. 15). Так же как и в шкале, разработанной для RTT, тяжесть заболевания оценивалась путем суммирования количества баллов, соответствующих каждому из симптомов.
Таблица 15
Шкала количественной оценки экспрессивности симптомов при синдроме FRAXA
Признаки |
Баллы |
||||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
Нарушения в сфере общения, в том числе: |
|||||
контакт |
требуется больше времени, чем обычно, чтобы привлечь внимание ребенка, но он может самостоятельно инициировать контакт |
выраженное нежелание вступать в контакт, самостоятельно его не инициирует, при настойчивой стимуляции может дать негативную реакцию |
продуктивному контакту недоступен, на попытки привлечь внимание не реагирует |
– |
– |
зрительная реакция |
зрительный контакт нарушен, но поддерживается более 5 секунд, отмечаются единичные эпизоды углового зрения |
кратковременная фиксация взора (менее 5 секунд) на лице собеседника, предпочитает угловое зрение |
зрительный контакт установить не удается |
– |
– |
тактильный контакт |
избегание тактильного контакта (незначительная гиперестезия) |
негативные эмоциональные реакции на прикосновение (выраженная гиперестезия) |
– |
– |
– |
невербальное общение |
понимает основные жесты и мимику, сам использует недостаточно дифференцированные жестомимические |
малодоступно понимание и использование жестомимических средств, за исключением наиболее простых |
не понимает смысла жестов и мимики, сам использует бессмысленные движения |
– |
– |
экспрессивная речь |
речь не соответствует возрасту, говорит отдельными фразами |
нет фраз, произносит отдельные слова |
заменяет слова их эквивалентами |
звукокомплексы |
речевой активности нет |
умение использовать речь для общения |
речевые высказывания могут не соответствовать контексту ситуации |
речь в качестве аутостимуляции (повторение одного аффективно заряженного слова, высказывания) |
речь для общения не использует |
– |
– |
темп речи |
умеренно ускоренный темп речи |
быстрый темп речи (тахилалия), с характерной тенденцией к затуханию к концу высказывания |
– |
– |
– |
особенности речи |
добавляется 1 балл за каждый из перечисленных ниже симптомов |
||||
нарушения звукопроизношения и аграмматизмы |
речевые персеверации |
простая и/или сложная эхолалия |
– |
– |
|
нарушение внимания |
добавляется 1 балл за каждый из перечисленных ниже симптомов |
||||
допускает ошибки в работе, которых не замечает |
затрудняется в ситуациях, требующих концентрации внимания |
трудности переключения и распределения внимания |
не может организовать свою деятельность |
часто и легко отвлекается |
|
нарушение уровня активности |
добавляется 1 балл за каждый из перечисленных ниже симптомов |
||||
совершает множественные суетливые движения |
часто вскакивает со своего места |
гиперподвижен в ситуациях, где это неприемлемо |
не может играть в тихие игры |
постоянно говорит |
|
Нарушения в неврологическом статусе, в том числе: |
|||||
гипотония мышц конечностей |
легкая (небольшое снижение сопротивления пассивным движениям) |
умеренная (выраженное снижение сопротивления пассивным движениям) |
тяжелая (отсутствие сопротивления пассивным движениям, резкое снижение |
– |
– |
стереотипные движения рук |
возникают редко, при волнении |
частые стереотипии, возникают несколько раз за время осмотра |
– |
– |
– |
судороги |
эпилептические проявления только на ЭЭГ без клинических судорог |
редкие судороги, контролируемые антиконвульсантами, либо судороги в анамнезе |
тяжелые судороги, плохо контролируемые антиконвульсантами |
– |
– |
лицевые микроаномалии |
добавляется 1 балл за каждый из перечисленных ниже симптомов |
||||
удлиненное лицо |
загнутый кончик носа |
крупные оттопыренные ушные раковины |
крупный подбородок |
выступающий лоб |
|
макроорхизм |
умеренный |
выраженный |
– |
– |
– |
Признаки поражения соединительной ткани, в том числе: |
|||||
гиперрастяжимость кожи |
умеренно выраженная (кожная складка на лбу, кончике носа составляет 0,5–1 см) |
ярко выраженная (кожная складка более 1 см) |
– |
– |
– |
гиперподвижность суставов |
добавляется 1 балл за каждый из перечисленных ниже симптомов |
||||
коленных |
локтевых |
лучезапястных |
Фаланговых и пястнофаланговых |
– |
|
плоскостопие |
умеренное |
выраженное |
– |
– |
– |
нарушения осанки |
умеренные |
выраженные |
– |
– |
– |
нефроптоз |
небольшой либо |
ярко выраженный |
– |
– |
– |
аномалии сердца |
добавляется 1 балл за каждый из перечисленных ниже симптомов |
||||
пролапс митрального клапана |
пролапс трикуспидального клапана |
дополнительные трабекулы |
– |
– |
|
Оценка в центилях параметров физического развития, в том числе: |
|||||
длина тела |
75–90 центили |
90–97 центили |
> 97 центили |
– |
– |
окружность головы |
75–90 центили |
90–97 центили |
> 97 центили |
– |
Примечание. Максимально возможное число баллов согласно данной шкале составляет 70.
Различными авторами ранее предлагалось повысить эффективность отбора больных для лабораторной диагностики синдрома FRAXA с помощью клинических шкал, опросников для родителей. Многие исследователи использовали шкалу фенотипического отбора, предложенную Maes с соавторами [Maes et al., 2000] и включающую 28 признаков (табл. 16) Каждый признак, имеющийся у ребенка, оценивается в 1 балл. Если общее количество баллов превышает 17, больному рекомендуется лабораторная диагностика синдрома FRAXA.
Опыт использования данного перечня симптомов показал, что лишь у 2 % больных, отобранных с его помощью, диагноз синдрома FRAXA подтверждается лабораторно. Дополнительно учитываемые генеалогические данные о нарушениях обучения, умственной отсталости, наличии тремора, раннем наступлении менопаузы могут повышать вероятность подтверждения диагноза синдрома FRAXA, некоторые исследователи смогли повысить её до 3,8 % [McConkie-Rosell, 2007; Stevenson, Schwartz, 2009]. В предлагаемой нами шкале учитывается не только наличие, но и экспрессивность каждого признака. Это позволило определять тяжесть состояния ребёнка и динамику. Кроме того, предлагавшиеся ранее шкалы, подробно рассматривая особенности поведения больного, практически не касались соматических признаков заболевания. В разработанной нами шкале, помимо психологического и неврологического статусов, учтены также комплекс микроаномалий, признаки поражения соединительной ткани, антропометрические показатели.
Таблица 16
Симптомы, учитываемые при фенотипическом отборе детей для лабораторной диагностики синдрома FRAXA [Maes et al., 2000]
№ признака |
Признаки синдрома FRAXA |
№ признака |
Признаки синдрома FRAXA |
1 |
Узкое удлиненное лицо |
15 |
Пугливость |
2 |
Высокий лоб |
16 |
Веселость, радостность |
3 |
Выступающая нижняя челюсть |
17 |
Гиперчувствительность к переменам |
4 |
Крупные выступающие ушные раковины |
18 |
Кусание рук |
5 |
Макроорхизм |
19 |
Стереотипные движения рук |
6 |
Повышенная гибкость суставов пальцев кистей |
20 |
Хлопки руками |
7 |
Повышенная гибкость других суставов |
21 |
Избегание глазного контакта |
8 |
Гиперактивность |
22 |
Отворачивание лица |
9 |
Повышенная чувствительность |
23 |
Негативная реакция на тактильные раздражители |
10 |
Импульсивность в поведении |
24 |
Быстрый темп речи |
11 |
Хаотичность поведения |
25 |
Разговорчивость |
12 |
Стеснительность |
26 |
Персеверации |
13 |
Излишняя услужливость |
27 |
Эхолалия |
14 |
Избегание конфликтов |
28 |
Имитация собственного языка |
Учитывая применение клинической шкалы, диагностика синдрома FRAXA включала несколько этапов. На первом этапе клинико-генеалогический метод позволил отобрать среди больных с недифференцированной умственной отсталостью 263 мальчика с признаками синдрома FRAXA. На втором этапе фенотип детей был оценен с помощью шкалы количественной оценки клинических признаков синдрома FRAXA, в результате чего была выделена группа детей (114 мальчиков) с вероятным диагнозом синдрома FRAXA. Эти дети имели суммарную оценку по клинической шкале – более 20 баллов. На третьем этапе диагностики у 114 больных исследовалось количество CGG-повторов в промоторе гена FMR1, результаты которого представлены в следующем разделе.
Как видно из представленных далее результатов молекулярно-генетической диагностики, подтверждающей синдромы FRAXA и RTT, разработанные нами клинические шкалы позволили значительно повысить её эффективность.