Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ КОЖИ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ СОЛЯМИ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ И ВВЕДЕНИИ ХЕЛАТОРОВ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ

Николаева Т. В., Сетко Н. П., Полякова В. С., Воронина Л. Г.,

5. ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ И АПОПТОТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КЕРАТИНОЦИТОВ КОЖИ МЫШЕЙ C57BL/6 ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СОЛЕЙ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ И ХЕЛАТОРОВ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ

Установлено, что введение экспериментальным животным I опытной группы сульфата цинка привело к увеличению ИП эпителиальных клеток кожи в 1,8 раза по сравнению с показателем контрольной группы (р = 0,002) (табл. 1). Полученные результаты, свидетельствующие об увеличении пролиферативной активности кератиноцитов у экспериментальных животных, получавших сульфат цинка, согласуются с результатами, полученными Kang X. et al. (2008) [29]. Они объясняются тем, что цинк является структурным и функциональным компонентом факторов транскрипции и внутриклеточного сигнального пути, связанного с регулированием клеточной пролиферации [11]. При этом оптимальный рост и функции клеток возможны в пределах узкого диапазона концентраций внутриклеточного свободного цинка [16].

Аналогичный результат получен у экспериментальных животных VII опытной группы, получавших TPEN. Показатель ИП кератиноцитов у мышей этой группы в 1,3 раза выше, чем показатель контрольной группы (р = 0,002). Полученный результат противоречит имеющимся в литературе сведениям, показывающим, что обработка клеточных культур TPEN ингибирует клеточную пролиферативную активность [28, 49]. Выявленные различия по данным, полученным в модельном эксперименте на животных и на примере культуры клеток, вероятно, объясняются возникающими в организме адаптивными реакциями в ответ на изменение внутриклеточной концентрации цинка, которые невозможны в клеточных культурах. Предполагается, что цинк и медь при дефицитных состояниях могут стать функциональной заменой друг друга [23].

Возможным механизмом стимуляции пролиферации эпителиальных клеток кожи при введении мышам TPEN является компенсаторное поступление меди в эпителиоциты кожи в ответ на внутриклеточный дефицит цинка, формирующийся при введении хелатора этого металла. При этом, вероятно, медь стимулирует пролиферацию клеток, активируя медь-зависимые транскрипционные факторы [43], в частности, Atox-1 [24, 36].

Таблица 1

Индексы пролиферации и апоптоза эпителиальных клеток кожи мышей контрольной и опытных групп

Примечание. * – p < 0,01.

Введение экспериментальным животным VI опытной группы ТТМ привело к снижению ИП, который в 1,6 раза ниже, по сравнению с показателем контрольной группы (р = 0,002). Известно, что низкие внутриклеточные концентрации меди приводят к удлинению периода пролиферации клеток, и в ряде случаев несовместимы с пролиферативным процессом [43].

Значимое влияние на пролиферативную активность кератиноцитов оказал вводимый мышам III опытной группы бихромат натрия. У экспериментальных животных этой группы отмечено увеличение ИП эпителиальных клеток в исследуемом материале в 1,26 раза по сравнению с показателем контрольной группы (0,002). Это согласуется с имеющимися в литературе сведениями об увеличении пролиферативного ответа эпителиальных клеток, выстилающих дыхательные пути мышей,
подвергшихся воздействию раствора хромата цинка [12]. Известно, что соединения шестивалентного хрома приводят к оксидативному стрессу, повреждению ДНК, нарушению клеточного цикла и метаболизма клетки [33], что, возможно, является причиной компенсаторного увеличения пролиферативной активности.

При введении ацетата свинца наблюдался противоположный эффект, так, в IV опытной группе, животные которой получали раствор этого соединения, выявлено снижение показателя ИП эпителиоцитов кожи в 1,4 раза по сравнению с показателем контрольной группы (р = 0,004). Результаты отдельных исследований, выполненных на примере культуры клеток, обрабатываемых соединениями свинца [20], также свидетельствуют об ингибировании клеточной пролиферации.

Введение мышам II опытной группы сульфата никеля и хелатора железа (дефероксамина) мышам V опытной группы значимого влияния на пролиферативную активность эпителиоцитов кожи не оказало. Это возможно как вследствие недостаточной кумулятивной дозы вводимых веществ, так и по причине отсутствия их влияния на клеточную пролиферацию.

В настоящем исследовании установлено, что воздействие солей тяжелых металлов и хелаторов эссенциальных металлов приводят к изменению апоптотической активности эпителиальных клеток кожи экспериментальных животных всех опытных групп за исключением I и V опытных групп. У мышей, получавших соответственно раствор сульфата цинка и дефероксамин, показатели ИА не отличались от таковых в контрольной группе (табл. 1).

Показано, что результатом введения мышам III опытной группы бихромата натрия явилось увеличение ИА кератиноцитов в 1,7 раза по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы (р = 0,002).

При интоксикации животных II опытной группы сульфатом никеля выявлено, что показатель ИА эпителиальных клеток кожи в этой группе в 1,65 раза превышает показатель в контрольной группе (р = 0,002). Введение животным IV опытной группы ацетата свинца привело к увеличению показателя ИА кератиноцитов в 1,6 раза по сравнению с показателем контрольной группой (р = 0,006). Соединения хрома, никеля, свинца являются цитотоксическими и генотоксичными [12], что опосредовано разнообразными механизмами, среди которых активация производства активных форм кислорода, оксидативный стресс и повреждение ДНК [8, 32]. Возможно, апоптоз является способом устранения клеток с поврежденной соединениями токсичных металлов ДНК [6, 18].

Введение экспериментальным животным VI опытной группы хелатора меди (ТТМ) привело к увеличению показателя ИА в 1,4 раза по сравнению с показателем в контрольной группе (р = 0,008). Это противоречит результатам исследования Bustos R.I. et al. (2013), которые сообщают об отсутствии влияния дефицита меди на запрограммированную клеточную гибель [14]. Однако у мышей линии C57BL/6 анаген ассоциирован с меланогенезом, который сопровождается клеточным окислительным стрессом [27], и, вероятно, увеличивает потребности меланоцитов в синтезе антиоксидантов, таких как Cu/Zn-супероксиддисмутаза, где основным кофактором, обусловливающим ее антиоксидантную роль является медь [40]. При дефиците меди активность Cu/Zn-супероксиддисмутазы снижается, приводя к окислительному стрессу, вызывающему повреждение клеточных мембран [10]. Известно, что ионы меди активируют антиапоптотические пути, защищая клетки от апоптоза, вызванного окислительным стрессом [41].

Воздействие хелатора цинка (TPEN) на мышей VII опытной группы, привело к увеличению показателя ИА в эпителиальных клетках их кожи в 1,46 раза по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы (р = 0,008). Полученные данные согласуются с результатами исследования Chai F. et al. (2000) [15] и объясняются тем, что снижение внутриклеточной концентрации цинка приводит к повреждению митохондрий, активации каспаз, в первую очередь, каспазы-3, и апоптозу [19].