Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
История появления и развития клинических исследований
Длительное время медицинские знания и умения не имели систематизации и передавались из поколения в поколение, от ученика к учителю. Их не оценивали критично, в них просто верили. Информация, полученная от учителя, считалась однозначно достоверной и не подвергалась обсуждению. Для применения какого-либо метода терапии (травы, настои, кровопускания, прижигания ран и многое другое) не требовалось ни подтверждения его эффективности, ни подтверждения его безопасности, ни даже простого сравнения с другими способами лечения.
Первое сравнительное исследование было описано в Ветхом Завете, в 1 главе Книги пророка Даниила. Иудейский царь Иоахим направил группу молодых людей обучаться у жрецов-халдеев. Каждому обучающемуся было назначено питание от царского стола, включающее преимущественно тяжелую мясную пищу и вино. Даниил и его четыре товарища не захотели «вредной еды» и попросили разрешения питаться овощами и водой (современные ученые считают, что они также употребляли бобы, которые и являлись для них источником белка). Опекавший их главный евнух испугался, что его подопечные «отощают» от такого пропитания, и ему не избежать царского гнева. Тогда Даниил предложил небольшой 10-дневный эксперимент, по ходу которого он сам и его друзья придерживались «овощной диеты», а остальные питались «традиционно». В результате главный евнух увидел, что царевич и его товарищи не просто не пострадали от такого плана питания, но даже наоборот, чувствовали себя лучше остальных учеников. Таким образом в данном сюжете мы, по сути, видим открытое сравнительное исследование. И хотя с современной точки зрения, к организации данного «исследования» можно предъявить много претензий, но это первое доступное для нас описание сравнительного эксперимента.
Средние века и Эпоха возрождения. Медицина переживает не лучшие времена. Но даже в это «темное» время наиболее прогрессивные ученые и философы задумываются о необходимости доказательного подхода в науке и медицине. Вот слова Франческо Петрарки, итальянского поэта и мыслителя: «я твердо уверен, что если взять сотню или тысячу людей одного возраста, одного темперамента, привычек и живущих в одинаковых условиях, и пораженных какой либо болезнью, и половину из них подвергнуть лечению согласно предписаниям теперешних докторов, в другой половине не давать никаких лекарств а положиться только на инстинкты Природы, то у меня нет никаких сомнений какая половина больных выживет». В этих словах отражены основные подходы к организации корректного КИ: группа пациентов с одинаковым заболеванием делится пополам и происходит сравнение эффективности вмешательства в двух группах, основной и контрольной. Но до реального появления сравнительных исследований было еще далеко.
Великий французский врач Амбруаз Паре первым представил описание своих опытов по лечению огнестрельных ран: сравнение общепринятого подхода (прижигание ран) и своего бальзама из розового масла, скипидара и яичного желтка. Он проводил и другие опыты, например лечение ожогов у одного пациента, различными способами на одной и второй половине лица. Вероятно, именно свои, с нашей точки зрения несовершенные, но чрезвычайно важные сравнительные эксперименты и позволили ему в своей клинической практики отказаться от прижигания ран, несмотря на многовековое использование этого метода.
Британский военный врач Джеймс Линд также пошел по пути сравнений. В 1747 году он провел исследование на небольшой группе матросов (всего 12 человек) по лечению цинги, этиология которой на тот момент была неизвестна. Своих подопытных он разделил на 6 групп (всего по 2 человека в каждой), и провел сравнение эффективности нескольких средств: серной кислоты, уксуса, морской воды, сидра, собственного изобретения из смеси мускатного ореха, чеснока и хрена, и действие апельсинов и лимонов. Нетрудно догадаться, что эффект от лечения Д. Линдт увидел только у двух матросов, получавших цитрусовые. А о том, что именно недостаток витамина С приводит к симптомам цинги, известно стало намного позже, лишь в XIX веке. Опять же, с современной точки зрения к этим экспериментам можно предъявлять достаточно много замечаний, но именно они в итоге привели к появлению важнейшего современного положения ДМ: при проведении исследований вмешательств обязательно должно быть СРАВНЕНИЕ, обязательно должно быть минимум две группы: исследования и контроля. Вторым важнейшим моментом должно быть правильное деление на группы, но об этом мы поговорим далее в нашем пособии.
Важным и примечательным этапом в развитии КИ стало появление плацебо, и произошло это в России, в 1829–1832 гг. Уже тогда существовало такое направление в медицине как гомеопатия, и уже тогда, применение сверхмалых доз какого-либо вещества вызывало у ученых большие сомнения. Император Николай I дал указание «разобраться», и Министерством Внутренних дел было инициировано исследование, по изучению эффективности гомеопатической терапии. Прошло оно в Санкт Петербургском военном госпитале, где были организованы 3 группы пациентов (или на практике, 3 разных палаты), в одной из которых лечением занимался врач-гомеопат. Во второй группе (палате) использовались традиционные для того времени средства («обычные» и кровопускания, а третья группа (палата) должна была стать контрольной. В этой третьей группе решили не использовать никаких лекарств, но так, как даже по меркам того времени полное отсутствие лечения выглядело странно (и даже тогда, неэтично), то помимо хорошего питания, адекватных условий содержания было решено изготовить «безобидные» пилюли из лактозы и какао, то есть по сути – плацебо. По иронии судьбы, именно в этой третьей группе результаты лечения оказались наилучшими. Гомеопатия в России была запрещена на несколько лет, а в существующие тогда стандарты лечения пересмотрены.
Американский врач Остин Флинт подошел к изучению плацебо еще более системно. Он давал «пустышку» 13 больным с острой ревматической лихорадкой и достаточно методично фиксировал такие «конечные точки» как продолжительность атак и периодов без активности процесса, учитывал осложнения, число вовлеченных суставов. У него не было параллельной группы сравнения, но он провел сравнительный анализ своих результатов, с известными, опубликованными на тот момент данными. Это исследование вновь подчеркнуло необходимость проведения проспективных сравнительных исследований и необходимость отделять эффект от лечения, от естественного течения заболевания и эффекта плацебо.
Прогрессивное развитие медицины, химии, фармакологии привело к появлению большого числа препаратов, которые позиционировались как лекарственные и активно продавались широким слоям населения. Человеку всегда хотелось верить в чудо, и нечистоплотные предприниматели всегда пользовались этим (и продолжают это делать вплоть до сегодняшнего дня). В конце XIX – начале XX века активно рекламировались и хорошо продавались разнообразные средства с крайне сомнительными составами, но твердыми обещаниями излечить от всего. Например «Исцеляющий бальзам Экмана – обновляет желудок и почки, очищает кровь и излечивает от рака, диабета, желчных камней и сердечной недостаточности». Такие средства всегда продавались очень хорошо (К слову, существуют они и сейчас: попробуйте ввести в поисковик словосочетания «лекарство от всех болезней», или «эффективное средство от рака» и вы удивитесь, обилию самых невероятных предложений и удивительных способов лечения). И хотя врачи и ученые пытались бороться с такими шарлатанами, но с юридической точки зрения им трудно было предъявлять какие-либо обвинения. Основным оправдательным аргументом был следующий: людей никто не заставляет покупать такие продукты, а раз они пользуются спросом, значит они эффективны. Только в 1912 году впервые в мировой истории Конгресс США окончательно запрещает рекламу лекарств с недоказанными свойствами, которая обманывает потребителя, но проблема была в том, что способов доказать эффективность на тот момент просто не было. Однако, именно это юридическое решение было одним из важных стимулов для дальнейшего развития КИ лекарственных средств.
Первое в истории слепое рандомизированное исследование было проведено в 1931 году. Ранее, для лечения туберкулеза использовались препараты золота, обладавшие большим числом побочных эффектов. Эффективность их в отношении микобактерии туберкулеза доказана не была (как не было доказано на тот момент и многое другое). Американский врач и ученый, профессор Джеймс Амберсон (James B. Ambersоn) провел в 1931 году исследование, с принципиально новым дизайном. Во-первых: в исследовании принимали участие всего 24 пациента, но они были разделены на две группы по 12 человек, и, что самое главное, распределение пациентов по группам было проведено случайны образом: путем подбрасывания монетки. Первая группа получала инъекции препарата золота (санокризин/sanocrysin), а вторая – плацебо (инъекции физраствора для имитации введения внутривенного препарата). Во-вторых: это было слепое исследование – ни сами пациенты, не персонал больницы не знали, кто из больных какое лечение получает. В результате были получены данные о неэффективности санокризина, и о достоверно большем числе побочных реакций при его применении в сравнении с плацебо. Конечно, далеко не все современные принципы организации КИ были соблюдены в этом случае, но для нас важно, что это было первое слепое рандомизированное клиническое исследование (РКИ). Результаты его были опубликованы в журнале American Review of Tuberculosis в том же 1931 году.
Первое многоцентровое исследование было проведено в Великобритании в 1948 году. Оно включало 107 пациентов из 7 клинических центров. Пациенты были разделены на 2 группы: одна получала стрептомицин и постельный режим, вторая – только постельный режим. Наблюдение продолжалось 6 месяцев. Пациенты группы стрептомицина, что не удивительно, чувствовали себя существенно лучше.
Постепенно именно большие многоцентровые исследования стали стандартом КИ, и уже в 1954 году в исследовании вакцины от полиомиелита (The Salk poliomyelitis vaccine trials) принимало участие 1,8 миллионов детей из США, Канады и Финляндии. Это было самое массовое в истории и очень дорогое исследование. Хотя оно подвергалось критике, из-за некоторых особенностей дизайна. Первоначально это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, однако в 1955 году были получены первые данные об эффективности и безопасности данной вакцины, после чего в 11 штатах исследование продолжалось по прежнему сценарию, а в остальных 33 был использован иной протокол. Там в школах обучающиеся второго года (7–8 лет) становились группой исследования, а учащиеся 1 и 3 года – автоматически рассматривались как группа контроля, при этом плацебо они не получали. Это было обозначено как observed control approach (наблюдательный контролируемый подход). Несмотря на это, вакцина доказала свою эффективность и быстро стала частью обязательного прививочного календаря, а большие многоцентровые исследования – стандартом ДМ. Результаты многоцентровых исследований обрабатываются в одном месте: научном центре, не связанном с клиническими центрами, где проводятся сами процедуры исследования. Публикация результатов КИ является обязательной, независимо от того какой результат получен, положительный или отрицательный.
После Второй мировой войны в различных странах появился целый ряд новых методов лечения заболеваний. Сторонники нового метода аргументировали свою точку зрения тем, что эффективность его использования вытекает из знаний о механизмах развития болезни. Эта теория выглядит очень правильной и имеет массу сторонников вплоть до сегодняшнего дня, однако с развитием ДМ она была опровергнута. Далеко не всегда средство имеющее прекрасное обоснование с точки зрения патологической физиологии, анатомии, фармакодинамики и фармакокинетики в корректно проведенных КИ оказывалось лучше менее обоснованного метода. Примером может служить «противостояние» ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). С точки зрения механизма действия данных препаратов, применение БРА выглядит более целесообразным, так как они блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) не затрагивая распад брадикинина, в связи с чем, частота побочных эффектов при их применении меньше. Целый ряд КИ различных БРА в сравнении с различными иАПФ показал, что БРА действительно реже приводят к отеку Квинке и появлению сухого кашля, но при этом ни в одном исследовании их эффективность (т. е. влияние на такие конечные точки как смерть, инфаркт, инсульт) не оказалась выше, чем у иАПФ. Однозначного объяснения этому на сегодняшний день нет, но факт остается фактом: по влиянию на прогноз пациента иАПФ в настоящее время эффективнее БРА.
«История трагедий»
Очень часто историю развития ДМ называют «историей трагедий». Действительно, вопрос проведения исследований на человеке очень сложен и неоднозначен. Планируя какое-либо исследование с участием людей, исследователь всегда должен учитывать не только научную сторону вопроса, но и множество этических проблем, связанных с проведением КИ. С одной стороны очень важно получить достоверную информацию об эффективности средства, но с другой еще более важна безопасность тех, кто принимает участие в эксперименте (рис. 1).
Рис. 1. Проблемы проведения КИ
Талидомид
В 1954 году немецкая фармацевтическая компания Chemie Grunenthal разработала препарат, получивший название талидомид (thalidomide). Изначально препарат рассматривался как противосудорожное средство, однако подобный его эффект подтвержден в опытах не был, зато при проведении экспериментов на мышах выяснилось, что передозировка препарата не приводит к смерти подопытных животных, что позволило разработчикам считать препарат безвредным. В 1955 году первые образцы препарата попали к людям, и принимавшие отметили его седативный эффект и благоприятное влияние на сон. Безопасное успокаивающее и снотворное средство, при передозировке которого (в том числе с суицидальными намерениями) нет выраженных побочных эффектов – это был просто «препарат мечты». Исследования талидомида на людях не проводилось, так как этого не требовало законодательство того времени. В 1957 году начались продажи препарата под названием Contergan в Германии. Всего Талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки, Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Еще раз подчеркнем, никаких дополнительных исследований препарата никем и нигде не проводилось. А вот рекламная кампания была чрезвычайно масштабной. «Лучшее и безопасное средство для беременных и кормящих мам!» – и это несмотря на то, влияния на плод никто не изучал. Спустя год от начала продаж появились первые сообщения о развивающихся на фоне терапии талидомидом невритах. Они были проигнорированы и частично скрыты фармкомпанией. В сентябре 1960 года талидомид добрался до США. Компания Richardson-Merrell обратилась в FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для быстрой регистрации препарата талидомид, под названием Kevadon. Одобрение казалось лишь формальностью, и представители фарм фирмы уже разослали 2,5 миллиона таблеток 1200 практикующим американским врачам. В результате, несмотря на отсутствие разрешения, около 20 000 пациентов «неофициально» все-таки получили данный препарат. Но масштаб случившейся далее трагедии, в США оказался несопоставим со всем остальным миром. И это только благодаря сотруднику FDA Фрэнсис О. Келси. Неожиданно для всех она отклонила заявку. Причиной такого решения были результаты исследования безопасности препарата на мышах, уже упоминаемые выше. Препарат якобы абсолютно не имеет токсичности, не странно ли это? Доктор Келси оказалась первой, кто предположил, что талидомид просто не усваивался в организме мышей, и поэтому не оказывал никакого эффекта. Она же предположила, что с учетом данных о побочных эффектах в виде невритов (о которых сообщалось все больше и больше), и открытии к тому времени проницаемости плацентарного барьера, препарат вполне может оказывать повреждающее действие на плод. Как эксперт, доктор Келси запросила более подробную информацию, которую не получила. Вместо этого начался конфликт с фармакологической фирмой. Давление на Ф. Келси было колоссальным. Она продержалась до конца 1961 года, пока наконец почти в одно время, профессор Ленц (W. Lenz) в Германии и доктор Макбрайд (McBride) в Австралии не выявили связь между врождёнными пороками у новорожденных и приемом талидомида на ранних сроках беременности.
На сегодняшний день точно известно, что талидомид обладает тератогенными свойствами и представляет большую опасность именно на ранних стадиях беременности. Критический период для плода – 34–50 дней после последней менструации у женщины (от 20 до 36 дней после зачатия). Даже приема всего одной таблетки препарата сможет оказаться достаточным, для развития у плода дефектов. Повреждения, вызванные талидомидом, могут касаться самых разнообразных частей тела. Наиболее распространённые внешние дефекты – это отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Дефекты конечностей носят названия фокомелия и амелия («тюленья конечность» и «отсутствие конечности» соответственно), которые проявляются в виде некоего подобия тюленьих ласт вместо конечности или практически полного их отсутствия. Препарат может влиять и на внутренние органы, вызывая развитие разнообразных необратимых дефектов.
Не сразу, но препарат был отозван с рынка. Чего стоило решение самой Келси? Для того чтобы оценить, как сложно было этой женщине принять подобное решение, нужно осознать несколько фактов. На тот момент талидомид уже несколько лет как продавался более чем в 40 странах. Велась агрессивная маркетинговая кампания. На тот момент сама Келси работала в FDA около месяца, и это было одним из первых ее заданий. 8 августа 1962 года президент Джон Кеннеди вручил Фрэнсис О. Келси премию за выдающуюся гражданскую службу – высшую невоенную награду США. Она стала второй женщиной в истории, удостоенной такой награды. Кроме того, сегодня в ее честь названа премия, вручаемая наиболее выдающимся сотрудникам FDA.
Всего, по приблизительным подсчетам, за 6 лет пребывания препарата на рынке родилось до 12 000 детей с отклонениями из-за приема их матерями «безобидного успокоительного». Около 40 % из этих малышей не дожили и до 1 года. Чтобы понять, как тяжело пришлось в жизни выжившим, достаточно взглянуть на фото самых известных пострадавших – звезду немецкой документалистики Нико фон Глазова и бас-баритона из Германии Томаса Квастхоффа (рис. 2) [https://www.adme.ru/svoboda-kultura/kak-odna-zhenschina-ne-poboyalas-nastoyat-na-svoem-i-predotvratila-tragediyu-nacionalnogo-masshtaba-1868165/ © AdMe.ru].
Рис. 2. Тератогенные эффекты приема Талидомида
Эликсир сульфаниламида
Сульфаниламид (стрептоцид) – один из первых представителей химиотерапевтических средств группы сульфаниламидов. Он обладает широким спектром противомикробного действия. В 1937 году препараты сульфаниламида были доступны в виде таблеток и порошков и достаточно широко использовался. В июне 1937 года было принято решение о разработке жидкой лекарственной формы сульфаниламида. В ходе лабораторных исследований было установлено, что сульфаниламид хорошо растворяется в диэтиленгликоле, а вот в воде препарат растворялся плохо. Полученная субстанция на людях не проверялась, так как основное вещество было хорошо известно и давно применялось. О побочных эффектах добавки никто не думал. А зря! Диэтиленгликоль высокотоксичен, и в настоящее время используется в качестве антифриза. Эликсир сульфаниламида появился на рынке в сентябре 1937 года, а уже в октябре того же года появились сообщения о связи нескольких смертельных случаев с приемом данной формы препарата. Сообщение об отзыве препарата было растиражировано средствами массовой информации. Но даже за 1 месяц оборота препарата на рынке, от него умер 101 человек, причем в большинстве это были дети, для которых и предназначался приятный на вкус эликсир.
Исследования сифилиса Таскиги (Tuskegee Syphilis Study (US Public Health Service))
Опасным может оказаться не только использование непроверенных препаратов. В ряде случаев навредить человеку можно и бездействием. С 1932 по 1972 год проводилось исследование по отслеживанию всех стадий сифилиса на популяции бедных и в целом необразованных Афроамериканцев в городе Таксиги, штат Алабама. Им ничем не вредили, но их и не лечили, их просто наблюдали. В »исследовании» приняли участие 400 человек. Им ничего не сообщали об их заболевании, но утверждали, что обследование у приезжих специалистов им обязательно чем-нибудь поможет. Несмотря на изобретение пенициллина в 1940 году пациенты так и не получили никакой терапии. Уже к 1946 году смертность среди этих пациентов была в 2 раза выше, чем среди пациентов, получавших уже тогда терапию. Однако прекращен эксперимент был лишь в 1972 году, после неожиданной огласки и масштабного обсуждения данной проблемы. В 1997 году президент Америки Б. Клинтон был вынужден посетить город, и принести публичные извинения перед пострадавшими, но к этому моменту из 400 участников эксперимента в живых оставалось лишь 8 человек.
Нацистские эксперименты над людьми
Эксперименты нацистов над людьми – серия медицинских экспериментов, проводившихся на заключённых немецких концентрационных лагерей во время Второй мировой войны. Участие в экспериментах было для подопытных вынужденным, и часто заканчивалось смертью. Проводимые эксперименты были очень разнообразны, и касались различных проблем. Были опыты, посвященные воздействию, высоких или низких температур на человеческий организм, опыты по действию голодания и обезвоживания. Также проводились исследования, направленные на продвижения расовой теории. Эти эксперименты послужили поводом для рассмотрения дела врачей на Нюрнбергском трибунале. Обвинения были предъявлены 20 врачам концентрационных лагерей, 7 были приговорены к смертной казни, 5 к пожизненному заключению.
В результате, в 1947 году был принят Нюрнбергский Кодекс – первый этический документ, направленный на защиту прав людей, принимающих участие в КИ, и в первую очередь на:
- Добровольное согласие на участие в исследовании.
- Право участника исследования на получение полной информации о сути исследования, его целях и возможных рисках.
- Право участника исследования на прекращение своего участия (выход из исследования) в любое время.
- Необходимость обоснования проведения исследования ожидаемой пользой от внедрения изучаемого метода.
- Необходимость обоснования риска от участия в исследовании социальной важностью изучаемой проблемы.
В 1964 году был принят следующий важный документ, а именно: Всемирной медицинской ассоциацией была разработана Хельсинская декларация. Она действует по сегодняшний день, и регулярно обновляется. Хельсинская декларация – это набор основных этических принципов, регламентирующих проведение экспериментов на людях.
- Добровольное участие.
- Разъяснение (пациенту) всех побочных и других эффектов проводимого вмешательства.
- При проведении исследования риск для пациента не должен превышать пользу от применяемого лекарственного средства.
- Субъект исследования должен прочитать информированное согласие (ИС) и понять в каком исследовании ему предлагают участвовать.
Последний пересмотр Хельсинской декларации был в 2013 году.
К 1996 году формируются основополагающие правила проведения КИ International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) и официально публикуются под эгидой всемирной организации здравоохранения (WHO).
Российский национальный стандарт ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика, разработанный на основе GCP, впервые был принят в 2005 году.