Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

1.2. Рецепторы лигандов семейства паратиреоидного гормона

Лиганд-рецепторное семейство ПТГ млекопитающих включает рецепторы PTH1R, PTH2R, PTH3R и четыре родственных лиганда (ПТГ, паратгормон-родственный белок (ПТГрП), тубероинфундибулярный пептид из 39 аминокислотных остатков (TIP39) и PTH-L или TIP38. Количество рецепторов, идентифицированных для лигандов семейства ПТГ, варьируется от двух у млекопитающих (PTH1R и PTH2R), до трех у костистых рыб, которые, по-видимому, не имеют полного комплекта дублированных PTHR-рецепторов, но вместо этого содержат ортологи млекопитающих и третий рецептор (PTH3R) (Rubin D.A., Juppner H., 1999). В эволюционном плане рецепторная система семейства ПТГ выглядит древней. Ортологи PTH1R обнаружены у таких отдаленных видов, как рыбы и птицы (Cardoso J.C. et al., 2006; Bhattacharya P. et al., 2011; Suzuki N. et al., 2011; Pinheiro P.L. et al., 2012), и последовательность с некоторыми 50 %-ная идентичность аминокислот с человеческим PTH1R. 35 % общей идентичности с человеческим PTH1Rпроявляется в геноме хордовых беспозвоночных класса асцидий рода Ciona intestinalis (Kamesh N. et al., 2008). Кроме того, лиганды семейства ПТГ были выявлены у представителей ранних групп позвоночных рыб и птиц, предоставляя доказательства ожидаемой параллельной коэволюции пар лиганд-рецептор. Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что рецепторы ПТГ возникли до расхождения первичноротых (Protostome) и вторичноротых (Deuterostome), который, по оценкам, произошел около 1000 миллионов лет назад (Cardoso J.C. et al., 2014). События дупликации генов, происходвшие в ходе эволюции, и процесс видообразования привели к появлению паралогов рецепторов семейства ПТГ, которые могут присутствовать у некоторых видов, но не у других. Таким образом, так называемый рецептор PTH-3 (PTH3R) обнаружен у птиц и рыб, но не у млекопитающих; в то время как PTH2R обнаружен у рыб, но отсутствует у птиц. Параллельно с рецепторами гомологи их известных лигандов ПТГ, ПТГрП и TIP39, были обнаружены у костистых рыб, у которых гены, как правило, продублированы с образованием двух изоформ каждого лиганда (Danks J.A. et al., 2003; Gensure R.C. et al., 2004; Papasani M.R. et al., 2004; Hogan B.M. et al., 2005; Guerreiro P.M. et al., 2007). Три рецептора, кодируемые отдельными генами у рыб, опосредуют действия ПТГ и ПТГрП, тогда как у наземных позвоночных до сих пор были обнаружены только два рецептора. Рецептор PTH1R активируется ПТГ и ПТГрП, но не TIP39. Рецептор PTH2R активируется TIP39, но не ПТГрП (рис. 4)

Рис. 4. Взаимодействие лигандов и рецепторов семейства паратиреоидного гормона. Селективность связывания ПТГ, ПТГрП, TIP38 и TIP39 с рецепторами PTH1R, PTH2R и PTH3R

ПТГ сильно активирует рецептор PTH2R человека, но является слабым частичным агонистом этого рецептора у крысы и рыбки данио. Взаимодействие рецептора с G-белком увеличивает селективность связывания рецептора ПТГрП и TIP39. Несмотря на различные первичные структуры, вторичные структуры ПТГ, ПТГрП и TIP39 весьма схожи. Каждый лиганд содержит N-концевую и С-концевую а-спираль во вторичных структурах. Менее хорошо охарактеризована структура лиганда, связанного с рецептором. Ориентация взаимодействия рецептор-лиганд очень схожа для связывания ПТГ и ПТГрП с рецептором PTH1R и TIP39 с рецептором PTH2R. Лиганды связываются в соответствии с двухпозиционным механизмом, в котором С-концевая часть лиганда связывает внеклеточный N-концевой домен рецептора (N-взаимодействие), а часть N-концевого лиганда связывается с юкстамембранным доменом рецептора (J-взаимодействие). N-взаимодействие обеспечивает большую часть энергии связи PTH1R-рецептора для ПТГ и ПТГрП, но обеспечивает меньшую энергию для взаимодействия PTH2R-рецептора с TIP39. J-взаимодействие стимулирует активацию G-белка. Для взаимодействия ПТГ с PTH1R-рецептором, компонент, генерирующий эффективность J-взаимодействия, не зависит от N-домена рецептора и C-концевой части лиганда.