Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
13.1.2.2. Влияние паратгормон-родственного протеина на экскрецию кальция и фосфора
Было показано, что ПТГрП, действуя через рецептор PTH1R, может имитировать действие ПТГ, в частности, стимулируя реабсорбцию кальция клетками почечных канальцев (Yates A.J.P. et al., 1988). Почечные эффекты ПTГрП во многом определяются стимуляцией аденилатциклазы в почечных клетках. Часть внутриклеточного цАМФ, поступает в просвет почечных канальцев и выделяется как нефрогенная часть мочевого цАМФ. Циклический АМФ, по-видимому, опосредуют многие из клеточных ответов на ПТГрП и в том числе фосфатурию. Этот ответ происходит с участием протеинкиназы-А, а также протеинкиназой-С опосредованной интернализацией (тип II) Na+/РО4 ко-транспортера, что приводит к снижению реабсорбции фосфата (Murer H. et al., 2003).
ПTГрП-индуцированная стимуляция реабсорбции кальция происходит преимущественно путем активного транспорта в трансцеллюлярной восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах. Третий основной эффект ПTГрП в почках состоит в его влиянии на активность почечной 1-альфагидроксилазы. Внутривенное введение N-концевого фрагмента ПTГрП как животным так и человеку приводит к повышению содержания в сыворотке 1,25 (OH)2D (Horiuchi N. et al., 1987). В экспериментах на хронически канюлированных зародышах овцы в течение последней пятой части беременности исследовали роль ПТГрП (1–34) и ПТГрП (1–141) на экскрецию с мочой кальция. Инфузия этих пептидов привела к значительному увеличению концентрации общего кальция в плазме плода, но не влияла на концентрацию в плазме или скорость экскреции фосфата с мочой. Инфузия ПТГрП (1–34), либо ПТГрП (1–141) также приводила к увеличению осмоляльности и pH мочи плода. Был сделан вывод о том, что ПТГрП может играть важную роль в регуляции функции почек плода (MacIsaac R.J. et al., 1993).
В экспериментах с использованием изолированной перфузированной почки крысы сравнили эффекты ПТГрП и ПТГ на почечный цАМФ и экскрецию электролита. Перфузия ПТГрП (1–34) увеличивала экскрецию цАМФ и уменьшала экскрецию кальция. Человеческий ПТГ (1–34) не вызывал значительных изменений в экскреции кальция, в то время как увеличение экскреции цАМФ было сходным с таковым при перфузии ПТГрП. При более высоких концентрациях ПТГ и ПТГрП экскреция кальция была еще более снижена в то время как экскреция фосфатов увеличилась. ПТГрП вызывал статистически значимое снижение рН мочи по сравнению с контролем. При низких и высоких концентрациях обоих гормонов рН в моче был ниже при перфузии ПТГрП по сравнению с ПТГ. Таким образом, ПТГрП, подобно ПТГ, действует на почки, увеличивая экскрецию цАМФ и фосфатов и снижая экскрецию кальция, но эффекты ПТГрП более выражены (Ebeling P.R. et al., 1989).
ПТГрП снижает реабсорбцию тубулярного фосфата благодаря его ПТГ-подобному ренотропному действию. Было показано, что трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета), значительно подавляет натрий-зависимую транспортную систему фосфата, присутствующую в апикальной мембране почечных эпителиальных клеток Взаимодействие между ПТГрП и TGF-бета и было исследовано с использованием клеточной культуры почек опоссума. Было показано, что TGF-бета ослабляет ингибирование транспорта фосфата, опосредованного ПТГрП. 18-часовая инкубация с TGF-бета привела к значительному снижению ответа цАМФ, вызванного ПТГрП. Количество сайтов связывания ПТГрП (1–34) в клетках, обработанных TGF-бета, снижалось при неизменном сродстве. Выработка цАМФ, стимулированная форсколином и простагландином Е2, не была существенно изменена при воздействии TGF-бета. Следовательно, TGF-бета снижал транспорт фосфора в клетках почек опоссума, модулируя действие ПТГрП и уменьшая количество его рецепторов (Law F. et al., 1993).
Установлено, что почечная экспрессияПТГрП и экспрессия мРНК рецептора PTH1R не изменялись у крыс с овариэктомией. Однако на фоне заместительной терапии эстрогенами значительно увеличиласьэкспрессия почечной мРНК ПТГрП без очевидных изменений в экспрессии мРНК почечного рецептора PTH1Rи активации аденилатциклазы. Эти данные свидетельствуют о вероятности локальной регуляция гена ПТГрП эстрогенами в почке. Полученные результаты также показали, что в почках фармакологическое действие эстрогенов может быть частично опосредовано ПТГрП (Cros M. et al., 1998).