Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

14.4.3.1.1. Молекулярные и генетические маркеры, ассоциированные с раком молочной железы

Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) считается потенциальным биомаркером рака молочной железы и что специфическое для PCNA антитело может потенциально служить высокоэффективным детектором злокачественности (Malkas L.H. et al., 2006). Иммуногистохимическое окрашивание PCNA широко использовалось в диагностике и прогнозе рака молочной железы (Aaltomaa S. et al., 1993; Chu J.S. et al., 1998; Tsurimoto T. 1998). PCNA является полезным маркером для оценки пролиферации и прогноза клеток в сочетании с другими маркерами рака молочной железы, такими как рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и Her2/neu (Bergh J., 1999; Sledge G.W. Jr, Miller K.D., 2003). Показано, что повышенная экспрессия PCNA связана с более коротким периодом без заболеваний и общим временем выживания у пациентов с раком молочной железы (Tahan S.R. et al., 1993). Иммуногистохимия обычно используется также для прогнозирования ответа на специфическую противоопухолевую терапию и персонализации вариантов лечения.

Рецепторы CC-хемокинов типа 7 и рецепторы CXC-хемокинов типа 4 являются биомаркерами, которые демонстрируют прогностическую ценность метастазирования подмышечных лимфатических узлов при раке молочной железы (Cabioglu N. et al., 2005). Sharma B. et al., (2019) в исследованиях c использованием мышей с геномным нокдауном хемокинового рецептора типа 2 CXCR2 констатировали, что CXCR2 является медиатором костного метастазирования клеток рака молочной железы.

Наиболее известными генами, ассоциированными с повышенным риском рака молочной железы, являются BRCA1 и BRCA2. У женщин с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 средние комулятивные риски развития рака молочной железы к 90 годам составляют 38–87 % (Karami F., Mehdipour P., 2013). Исследования протеома рака молочной железы, с использованием данных транскриптомики TCGA и данные белков на основе антител позволили выявить 577 генов, которые рассматриваются как прогностические. Высокие уровни экспрессии 210 генов при диагностике связаны с неблагоприятным прогнозом и 367 генов, высокие уровни экспрессии которых при диагностике связаны с благоприятным прогнозом более высокой общей выживаемость для пациентов.

Ряд крупномасштабных исследований был посвящен картированию различных локусов хромосом на предмет поиска взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов с риском развития рака молочной железы. Исследования геномной ассоциации (GWAS) выявили более 90 общих генетических вариантов, связанных с риском развития рака молочной железы (Easton D.F. et al., 2007; Michailidou K. et al., 2013; Garcia-Closas M. et al., 2013; Purrington K.S. et al., 2014; Cai Q. et al., 2014). Исследования генетических маркеров в рамках многоэтапной инициативы «Раковые генетические маркеры восприимчивости» (CGEMS), идентифицировала однонукдеотидный полиморфизм (SNP), rs11249433, связанный с риском рака молочной железы. Этот SNP расположен в перицентромерной области хромосомы 1p11.2, Дальнейший независимый анализ подтвердил, что эта область является локусом восприимчивости к раку молочной железы, ассоциированным с эстрогенным рецептором (ER), положительным, но не ER-отрицательным раком молочной железы (Fu Y.P. et al., 2010; Figueroa J.D. et al., 2011). Чтобы составить точную карту этого локуса, Horne H.N. et al., (2016) генотипировали 92 SNPs в 900-килобайтном регионе (120 505 799–121 481 132), фланкируя rs11249433 в 45 276 случаях рака молочной железы и 48 998 контрольных представителей европейского, азиатского и африканского происхождения из 50 исследований в Консорциуме Ассоциации рака молочной железы (BCAC). Большинство включенных исследований были популяционными или внутрибольничными исследованиями случай-контроль, которые включали участников европейского происхождения (41 исследование), азиатского происхождения (9 исследований) и африканского происхождения (2 исследования). Авторы этого крупномасштабного точного анализа обнаружили, что SNP rs11249433 является самым сильным сигналом в локусе 1p11.2, связанном с риском рака молочной железы у женщин европейского происхождения. Был идентифицирован дополнительный сигнал ассоциации rs146784183 для общего риска рака молочной железы. Ни один из этих сигналов не был достоверно связан с риском развития рака молочной железы среди женщин азиатского или африканского происхождения. Примечательно, что rs11249433 и rs146784183 продемонстрировали значительную гетерогенность в ассоциациях риска по важным характеристикам опухоли, включая статус ER, степень опухоли и гистологию. Хотя возможно, что эти два варианта (rs11249433 и rs146784183) влияют на разные гены, однако паттерны ассоциации с подтипами рака молочной железы предполагают, что они могут влиять на сходные биологические и/или сигнальные процессы. Анализ точного картирования локуса чувствительности к раку молочной железы 1р11.2 подтвердил, что этот регион ограничен риском развития ER-позитивного рака.

Многочисленные генетические исследования показали, что локус в 12p11 связан с риском рака молочной железы (Antoniou A.C. et al., 2012; Zheng W. et al., 2013). Тем не менее, оставалось неизвестным, была ли наблюдаемая связь обусловлена одним или несколькими причинными вариантами в этом локусе. Общегеномное ассоциативное исследование (GWAS) идентифицировало общий однонуклеотидный полиморфизм rs10771399 в 12p11 как связанный с риском рака молочной железы у женщин европейского происхождения (Ghoussaini M. et al., 2012). Эта ассоциация, которая не изменялась в зависимости от статуса рецептора эстрогена (ER), до сих пор была одной из наиболее значимых ассоциаций, связанных с риском рака молочной железы у носителей мутации рака молочной железы (BRCA1), и эта связь была преимущественно обнаружена у носителей с ER-отрицательного рака молочной железы (Kuchenbaecker K.B. et al., 2014). Однонуклеотидный полиморфизм rs10771399 находится в блоке неравновесного сцепления размером приблизительно 300 т. п.н., содержащем один известный ген, ассоциированный с раком молочной железы, который кодирует ПТГрП. Этот протеин, как было показано в исследованиях на животных, играет роль в инициации, прогрессировании и метастазировании опухолей молочной железы (Li J. et al., 2011), а также было обнаружено, что он связан с прогнозом у пациентов с раком молочной железы (Henderson M.A. et al., 2006).

Kumaran M. et al., (2020) идентифицировали новый вариант предрасположенности к раку молочной железы в локусе хромосомы 4q31.22. Тонкое картирование локуса выявило однонуклеотидный полиморфизм rs1429142, связанный с общим риском развития рака у женщин европейских популяций и повышенный риск среди африканских женщин в пременопаузе, но не женщин китайского происхождения.

В недавней публикации с участием 230 соавторов (Fachal L. et al., 2020) приведены результаты составления точной карты всех известных областей восприимчивости к раку молочной железы, используя данные генотипа 109 900 случаев рака молочной железы и 88 937 контролей, все европейского происхождения, из 75 исследований, участвующих в Консорциуме Ассоциации рака молочной железы (BCAC) и Консорциуме исследователей модификаторов BRCA1/2 (CIMBA). Fachal L. et al. (2020). проанализировали варианты риска рака молочной железы в более чем 150 областях генома и и выявили 362 независимых сигнала риска, 205 из которых с высокой достоверностью. Проведенный анализ предоставил убедительные доказательства для более чем 200 независимых сигналов риска рака молочной железы, позволяет идентифицировать вероятные варианты рака и определяет потенциальные гены-мишени для большинства из них.

Ген-супрессор ретинобластомы является негативным регулятором клеточного цикла и был первым идентифицированным геном-супрессором опухоли. Кроме того, этот ген связан с эпителиально-мезенхимальным переходом при тройном негативном раке молочной железы (Jiang Z, et al., 2011) и, следовательно, его можно использовать для прогнозирования лекарственного ответа (Robinson T.J. et al., 2013) и долгосрочной выживаемости (Chano T. et al., 2010). Факторы риска для прогнозирования метастазов в костях у пациентов с раком молочной железы все еще спорны. Было установлено, что позвоночник является наиболее распространенным местом костных метастазов, за которыми следуют ребра (57,5 %), таз (54,1 %) и грудина (44,3 %). Результаты показали, что метастазы в подмышечные лимфатические узлы и концентрации CA125, CA153, ALP и гемоглобина были независимыми факторами риска метастазов в кости у пациентов с раком молочной железы. Высокий уровень CA153 и ALP с низким гемоглобином были наиболее точными биомаркерами для прогнозирования метастазов в кости при раке молочной железы. Чувствительность и специфичность для прогноза были 78,5 % и 87,8 % соответственно (Chen W.Z. et al., 2017).