Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Глава 18. ТЕРАПИЯ ОСТЕОПОРОЗА
Минеральная плотность костной (МПК) ткани разная у представителей каждой популяции исходя из географических факторов, особенностей питания, образа жизни, включая подверженность стрессам и степень изменения психологического состояния; физической активности и вредных факторов окружающей среды. У женщин 20–45 лет с нормальной менструальной функцией причиной снижения минеральной плотности может быть нерегулярное питание, дефицит массы тела, неадекватное восполнение минеральных веществ при беременности и лактации. Низкое содержание минералов у матери при беременности отражается и на скелете ребенка, остеопения выявляется даже у новорожденных. Отсутствие должного контроля за содержанием кальция и фосфора в пище ребенка приводит к ювенильному остеопорозу, а он является платформой для этого заболевания у подростков и молодых (до 30 лет) взрослых людей. У 10 % женщин после 30 лет причиной остеопении являются ранее не выявленные заболевания ЖКТ и эндокринные дисфункции. На минеральную плотность определенное влияние оказывает ген рецептора витамина D и это более часто выявляется у молодых людей.
Сниженная МПК коррелирует с небольшой массой тела и низким уровнем холестерина. Все формы овариальной недостаточности, сопровождающиеся абсолютной и относительной (при отсутствии предовуляторного повышения эстрогенов) гипоэстрогенемией, составляют группу риска по развитию остеопороза. Выраженность остеопенического синдрома зависит от возраста, в котором возникло заболевание, его отношения к периоду формирования пиковой костной массы и продолжительности заболевания, времени наступления менопаузы. На частоту переломов влияет размер кости.
Но проблема лечения остеопороза в настоящее время остро стоит, прежде всего, в связи с увеличением продолжительности жизни, главным образом, женщин. Для пожилого и старческого возраста характерен дисбаланса между резорбцией кости и костеобразованием, увеличение частоты активаций БМЕ, ведущих к потере массы кости. В итоге быстро растет число таких больных. После наступления менопаузы потеря костной массы составляет 2–5 % за год (в 35–40 лет –
0,3–0,5 %) и сохраняется на этом уровне до 60–70 лет. В течение жизни женщина теряет 35 % кортикальной кости и 50 % – трабекулярной. У мужчин соответственно 15–20 и 20–30 %. Поэтому сегодня более половины всех переломов происходит на почве остеопороза. В Великобритании 20 % травматологических коек занято больными с переломами проксимальной трети бедренной кости. Среди больных – 80 % – женщины [50].
В 50 % случаев остеопороз протекает бессимптомно или малосимптомно и проявляется таким симптомом, как переломы. В России их число составляет 12 %, так как очень мало современных аппаратов для выявления низкой минеральной плотности (остеопении), а постановка диагноза по рентгенограммам зависит от квалификации врача и остроты его зрения. И даже опытный рентгенолог ставит диагноз при потере массы кости в 20–30 % [50].
Максимальные показатели костной массы, например, у женщин Санкт-Петербурга приходятся на возраст 20–29 лет. Затем она начинает медленно снижаться и в 50 лет риск переломов позвоночника составляет 16 %, проксимальной трети бедра – 15 %. Уменьшение массы трабекулярной кости у белых женщин происходит наиболее интенсивно через 5–10 лет после менопаузы. На кортикальную кость влияют генетические факторы и состояние метаболизма витамина D.
Словосочетание «терапия остеопороза» включает мероприятия по замедлению или временному прекращению потери костной массы, предотвращению «хрупких» переломов, увеличению двигательной активности, иногда восстановлению трудоспособности и психологического статуса и, как следствие, достижение лучшего качества жизни. Несколько необычное содержание понятия «терапия» обусловлено и тем, что болезнь очень часто развивается медленно, бессимптомно или при минимальных слабо выраженных проявлениях, спонтанных обострениях и периодах ремиссий, диагностируется поздно, нередко при уже имеющихся переломах и необратимых изменениях в костях. Лечение требует не только наличия врача, но и терпения, а также активного участия больного.
Главной целью терапии при остеопорозе является снижение частоты переломов. Она строится на двух принципах [23]: патогенетическом (при первичном остеопорозе и большинстве вариантов вторичного) и симптоматическом. При первом усилия направляются на подавление повышенной костной резорбции, стимуляцию костеобразования или на нормализацию обоих процессов. При втором – на сбалансированную по кальцию, фосфору и белкам диету, дозированные физические нагрузки, физиотерапевтические методы, обезболивающие средства и ортопедическое лечение [53].
Патогенетическая медикаментозная терапия и профилактика осуществляются в следующей последовательности:
1) назначении средств, подавляющих резорбцию кости, – эстрогенов, кальцитонинов, прогестерона, бисфосфанатов и солей кальция;
2) введении препаратов, влияющих на остеобласты и этим стимулирующим костеобразование – фторидов, синтетических СТГ и ПТГ, анаболических стероидов и андрогенов;
3) применениии медикаментов многопланового действия – диуретика тиацида и витамина D3, остеогенона, фосфатов и тиазидов;
4) ношении бедренных протекторов пожилыми больными с высоким риском падения.
Решение о терапии остеопороза может быть принято и без денситометрического обследования, если:
1) у обследуемого пациента два подтвержденных перелома;
2) длительно назначались глюкортикоиды в больших дозах;
3) менопауза наступила до 40 лет;
4) человек очень пожилой.
В этом случае предпочтение отдают препаратам с положительными системными эффектами – заместительной гормональной терапии, препаратам кальция и витамину D и его метаболитам.
Возможная эффективность терапии может быть продемонстрирована на таком примере: если после наступления менопаузы на пять лет задержать естественную убыль минеральных веществ в скелете, то число переломов уменьшается в два раза. Еще более разительные наблюдения сделаны при обследовании позвоночника: можно не только удержать плотность на прежней величине, но и добиться увеличения на 8 %. Число переломов за счет этого на протяжении двух лет уменьшается на 50 %.
Рассмотрим влияние гормонов, минеральных, лекарственных препаратов и пищевых добавок на минеральную плотность костей (МПК) скелета.
Эстрогены. Наиболее эффективной профилактикой и терапией постменопаузного остеопороза является заместительная гормонотерапия, которая относится к первой линии антирезорбтивных средств. При ней процессы резорбции костной ткани начинают тормозиться уже на 2–3-м месяцах лечения. Это доказано с помощью маркеров костной резорбции. Через 9–12 месяцев терапии блокада резорбции доказывается и при исследовании минеральной плотности [95].
Эстрогены связываются со специфическими эстрогенными рецепторами на остеобластах и остеокластах, поэтому губчатое вещество кости называют третьим органом-мишенью [94] для половых гормонов (после матки и молочных желез). Большая подверженность влиянию эстрогенов трабекулярной кости обусловлена тем, что в ней высокие темпы ремоделирования. Эстрогены воздействуют путем регуляции активности генов нескольких цитокинов и факторов роста, стимуляторов и блокаторов процессов ремоделирования костной ткани. Непрямое влияние зстрогенов на остеокласты может осуществляться посредством модуляции переноса сигнала от остеобластов к клеткам-предшественникам остеокластов. Выявлено несколько изоформ трансформирующего фактора роста (ТФР-?) и показано, что он является изоформой, специфически стимулируемой эстрогенами в остеобластах [95]. Непрямой путь включает уменьшение секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и защиты от него [167], а также увеличения образования кальцитонина. Недостаток эстрогенов (и тестостерона) делает кость более чувствительной к действию ПТГ.
В течение последнего десятилетия выполнены исследования, расшифровывающие механизм потери костного вещества при дефиците эстрогенов [95]. У оварэктомированных мышей обнаружено достоверное повышение числа остеокластов на поверхности трабекулярных костей и в местах костной резорбции. В очищенных культурах остеокластов человека эстрогены снижали резорбцию и секрецию лизосомных протеиназ. Как в первичных остеобластах, так и в клеточных линиях с фенотипом остеобластов, эстрогены усиливали синтез и секрецию коллагена первого типа и дифференциацию клеток с активностью клеточной шелочной фосфатазы [95].
В 1988 г. две независимые группы ученых обнаружили эстрогенные рецепторы (ЭР) в остеобластоподобных клетках [191, 218]. В последующем ЭР были обнаружены на остеокластах, остеоцитах, на трабекулярных активных и неактивных остеобластах и костных эндотелиальных клетках. Число ЭР на костных клетках обычно ниже, чем в репродуктивных органах. Для понимания прямого влияния эстрогенов и селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (тамоксифена, ралоксифена) на костные клетки крайне важным является недавнее открытие второго типа ЭР, а именно ЭР-?. Эти рецепторы, по-разному, распределены в различных органах и тканях. ЭР-? могут играть сушественную роль в этиологии остеопороза [218].
В 1993 году исключительное внимание было обращено на роль половых гормонов в репаративном костеобразовании. Этому предшествовали три сообщения на конференции в Гонконге, а также решение американской ортопедической Академии о выделении на изучение этого вопроса 650 млн. долларов. В связи с этим хотелось бы обратить внимание на то, что нами роль половых гормонов в репаративном костеобразовании изучается с 1983 года и к 1986 году был изучен гормональный фон у 536 больных после травм и при удлинении конечности [70].
Эстрогены, как и тестостерон, стимулирует включение 1,25-дигидроксивитамина D3 в остеобласты [226], так как остеоциты имеют рецепторы этого витамина.
С наступлением менопаузы на фоне дефицита половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) тормозится процесс костеобразования, особенно в первые 5 лет [94].
Для заместительной гормонотерапии выработаны следующие основные положения [94]:
1) использование натуральных эстрогенов и их аналогов;
2) дозы эстрогенов должны быть низкими и соответствовать уровню эндогенного эстрадиола в ранней фолликулярной фазе у молодых женщин;
3) сочетание эстрогенов с прогестероном или (редко) с андрогенами, чтобы исключить гиперплазию эндометрия, а также для снижения частоты рака эндометрия;
4) при удаленной матке назначается монотерапия эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме;
5) продолжительность гормонопрофилактики или гормонотерапии для профилактики остеопороза и атеросклероза составляет 5–7 лет.
В пременопаузе рекомендуют 2-х и 3-фазные гормональные препараты (климен, климонорм, дивина, циклопрогинова, трисиквенс). В постменопаузе рекомендуются: клиогест, ливиал, дивитрен, гинодиан-депо, позволяющие свести к минимуму или вообще исключить менструальноподобную реакцию [94].
Наибольший эффект при профилактике и терапии постменопаузного остеопороза (он встречается в развитых странах у 30–35 % женщин) дают эстрогены в сочетании с гестагенами. Они являются главным антирезорбтивным средством. Процесс резорбции костной ткани отчетливо замедляется уже на 2–3-м месяцах лечения. Это подтверждено определением активности маркеров костной резорбции. Спустя 9–12 месяцев терапии блокада резорбции подтверждается и при денситометрии костной ткани. Уменьшается число переломов, проявления урогенитальных расстройств в менопаузе и риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Среди препаратов для заместительной гормональной терапии важное место занимает климонорм. Эстрогенный компонент этого препарата – эстрадиола валериат – проявляет выраженную антирезорбтивную активность. Присутствие в его составе прогестина с сильными гестагенными свойствами – левоноргестрела, обладающего также незначительной остаточной андрогенной активностью, придает этому препарату некоторые анаболические свойства.
Применение климонорма в течение 12 месяцев у женщин
44–74 лет повышало, по одним данным, минеральную плотность трабекулярных структур на 7 %, кортикальной кости – на 12 %. Есть и другие наблюдения о том, что у женщин в возрасте 43–63 лет минеральная плотность увеличивалась в позвоночнике через 6 месяцев на 4,3 %, через 12 месяцев – на 8 %. В итоге следует указать, что климонорм – эффективное патогенетическое средство при условии тщательного контроля за терапией и учете противопоказаний к заместительной гормональной терапии.
Для профилактики постменопаузного остеопороза и снятия болевого синдрома в нижней части спины женщинам в возрасте 43–56 лет в течение 3–6 лет назначают комбинированный двухфазный препарат фемостон. Одновременно назначают кальций-D3 фирмы «Никомед». Перед началом терапии больные сами оценивали силу болевого синдрома по 10-балльной шкале. Начальная его сила 8 ± 0,2 балла. Наряду с оценкой интенсивности боли по психологическим тестам следует оценивать астено-депрессивные проявления. О них следует упомянуть по тому, что при наступлении менопаузы страдает, прежде всего, психика женщины. Используя заместительную терапию, удается быстрее и эффективнее купировать болевой синдром (до 2,6 ± 0,1 балла) и отклонения в психике.
У женщин 48–56 лет в течение 12 месяцев применяли клиогест (Ново-Нордиск) в сочетании с диетой, богатой кальцием. Наблюдали положительные изменения минеральной плотности.
При наблюдении за 240 тысячами женщин, которым вводили эстрогены, риск рака яичников возрастал с 1,4 % при введении в течение 6–10 лет до 1,7 % при длительности инъекций более 11 лет [296]. Такие же цифры и рака груди [163]. Добавление прогестина не увеличивает риск рака.
Результат проводимой терапии может быть показан и на таком примере: в течение двух лет у 43 женщин в раннем постменопаузном периоде (45–54 года) изучали влияние гормонов (на первом году подкожное введение 17-эстрадиола, на втором – в комбинации с прогестероном), а также ежедневного перорального введения 2 г кальция на МП в костях предплечья, позвоночника и всем теле. При лечении гормонами дальнейшего уменьшения минералов не происходило, в то время как в контроле их величина снижалась. При лечении кальцием наблюдалась тенденция к замедлению потери минералов в компактной кости (предплечье, все тело), а в позвоночнике и дистальном радиусе снижалось как и в контроле. Результаты исследований показали, что его добавка не так эффективна, как эстрогенная терапия. Она лишь незначительно уменьшает потерю кортикальной кости и не влияет на деминерализацию трабекулярной. В настоящее время создаются и испытываются препараты с меньшим влиянием на молочную железу и эндометрий. Растет интерес к антиэстрогенам.
Таким образом, в патогенезе постменопаузного остеопороза заместительная гормональная терапия, как правило, оказывает выраженный антирезорбтивный эффект. Использование ЗГТ в течение одного года позволяет лишь блокировать процесс резорбции, а в последующем отмечается увеличение массы костной ткани [163]. Изменения наиболее заметны в позвоночнике, и проксимальном отделе бедренной кости. В шейке бедренной кости эстрогены способны поднять минеральную плотность (МПК) только на 2 % за год. В лучевой кости под влиянием эстрогенов и фтористого натрия процесс естественного снижения минералов только приостанавливается. Назначение кальция эффекта не вызывало. У нелечившихся женщин наблюдалось снижение МПК на 1 %
за год [242].
Применение ее в течение 6 лет снижает риск переломов на 50–60 % [51]. Полная нормализация не происходит и остеопения остается. На 50 % уменьшается смертность от ишемической болезни сердца и инсульта.
Назначение ГЗТ требует большой ответственности от лечащего врача. Строго индивидуальный подбор препарата проводится гинекологом с учетом анамнеза, гинекологического статуса и противопоказаний. ЗГТ назначают пациенткам, которые активно сотрудничают с врачом и пунктуально выполняют все рекомендации. Доза эстрогенов не должна быть меньше 0,625 мг коньюгированного эстрогена в сутки. Следует контролировать состояние свертывающей системы крови, функции печени. Осмотр гинеколога должен проводиться один раз в полгода, один раз в год необходимо делать УЗИ органов малого таза и маммографию.
Гормоны должны назначаться для профилактики переломов не позднее трех лет от начала менопаузы. Бессмысленно применять эстрогены при уже имеющемся остеопорозе. Результаты денситометрии – наиболее важный показатель недостатка эстрогенов. Недавние исследования [193] в течение 6 лет на 23 тысячах женщин в Швеции показали, что если введение сильнодействующих эстрогенов (эстрадиол) с прогестинами начинается сразу после менопаузы, то риск переломов уменьшается на 30–40 %.
Противопоказанием к назначению эстрогенов является наличие в анамнезе эстрогенного рака матки или молочных желез. Заболевания сердца являются относительным противопоказанием в силу возможности возникновения тромбофлебита.
Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР). Они защищают кость от потери минералов и риска переломов. К числу таких препаратов относится нестероидный «антиэстроген» – тамоксифен. Эффект обусловлен уменьшением обмена веществ кости, но в концевом скелете он незначителен. Кроме этого он оказывает стимулирующее действие на эндометрий. Он является антагонистом эстрогенов в молочных железах и широко используется в онкологии.
СМЭР второго поколения являются ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен. Ралоксифен подобно эстрогенам увеличивает минеральную плотность костей. Его назначают без солей кальция. Серьезных побочных эффектов у него нет. Не обнаружено отрицательного воздействия на эндометрий и молочные железы, хорошо переносится. При даче по 60 мг через год плотность в поясничном отделе позвоночника минеральная плотность возрастала до 3,4 ± 0,85 %, в проксимальном отделе бедренной кости – на 1–2 %.
Для женщин с высоким риском в плане рака молочной железы наиболее подходит тамоксифен, эндометрия – ралоксифен, дролоксифен и препарат «ORG OD 14». Имеется также прогестиновый агент, такой как дезогестрел с меньшим влиянием на липидный обмен.
Гормоны, физическая активность и масса тела оказывают особенно заметное влияние в возрасте 45–59 лет.
Кальцитонин (КТ, синоним тирокальцитонин) – пептидный гормоном, секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы. Зарегистрирован и применяется в 80 странах, в частности, в Японии, Италии, как лечебный фактор при остеопорозе. К числу базисных препаратов, применяемых для лечения и профилактики остеопороза, относится миакальцик – синтетический КТ лосося фирмы «Новартис». Переносимость препарата хорошая, особенно при интраназальном применении. Механизм действия аналогичен действию КТ человека: ингибирует резорбцию костной ткани, взаимодействуя со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к подавлению их активности и движению к месту резорбции. Влияет на скорость образования новых остеокластов. Способен стимулировать образование новой кости за счет влияния на остеобласты, участвует в поддержании гомеостаза кальция и обладает значительным анальгетическим действием. При постменопаузном остеопорозе приводит к увеличению минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника. Благодаря этим свойствам является эффективным средством для лечения и профилактики остеопороза.
При введении кальцитонина (миакальцика) одновременно назначают препараты кальция, которые комбинируют с витамином Д3 .
Кальцитонин (в инъекциях, через нос, в свечах) тормозит резорбцию кости при остеопорозе в периферическом скелете и даже увеличивает в позвоночнике [215]. У 33 женщин 69 лет введение его в дозе 100 IU/день (10 дней в месяц) в течение 2-х лет привело к увеличению суммарного значения минералов на 3 % [216], а в контроле (без введения) к снижению на 5 %. За счет увеличения МПК в позвоночнике на 16 % число деформаций уменьшилось на 60 %. В контроле число переломов увеличилось на 45 %. Есть также сведения о том, что лечение кальцитонином в течение 12 месяцев привело к увеличению МПК в позвоночнике и предплечье на 8 % [216].
Наблюдали больных с переломами проксимального отдела бедренной кости у лиц пожилого возраста. У 20 % пострадавших были переломы и других локализаций. Одной группе таких больных давали миакальцик, второй препараты кальция в суточной дозе 1,5 г. Через полгода у большинства больных, получавших миакальцик, отмечено увеличение плотности [97].
Возможны и транзиторные реакции: чувство жжения в носу, чихание, эритема слизистой оболочки, чувство жара, головная боль и тошнота. При парентеральном введении наблюдаются боли в животе.
Бисфосфонаты (БФ) являются наиболее мощными, эффективными по антирезорбтивного действия и перспективными [92]. Уменьшают риск возникновения переломов на 50–70 %.
БФ являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата и обладают свойствами эндогенного регулятора костного обмена. Небольшие отличия БФ от пирофосфата в химической формуле делают их устойчивыми к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами и позволяют производить замены боковых цепей, синтезируя препараты с различными биологическими характеристиками. Это свойство делает их одними из самых перспективных классов препаратов для профилактики и лечения ОП [92].
Основным свойством БФ является их способность подавлять патологическую костную резорбцию, не оказывая существенного действия на нормальное ремоделирование кости. Предполагают, что физико-химические свойства определяются главным образом базовой Р-С-Р структурой БФ, которая необходима для связывания с гидроксиаппатитом. Эта структура также обеспечивает селективное накопление БФ в костной ткани, метаболическую активность и быстрое выведение их с мочой. Антирезорбтивная активность БФ зависит от структуры боковых цепей. Например, этидронат ингибирует костную резорбцию только в высокой концентрации, которая приближается к той, при которой ослабляется нормальная минерализация костей.
На клеточном уровне БФ подавляют активность зрелых остеокластов и дифференцировку предшественников остеокластов, что приводит к уменьшению глубины резорбционной полости в кортикальных и трабекулярных костях. В реализации этих эффектов могут принимать участие разные механизмы, в том числе индукция апоптоза, ведущего к уменьшению продолжительности жизни остеокластов.
БФ подразделяются по антирезобтивному действию на три группы. К первой относятся препараты с короткими гидроксильными боковыми цепями – этидронат (лидронел, ксидифон), клодронат (лодронат, бонефос, остак). Одним из отрицательных свойств препаратов первой группы является способность нарушать минерализацию вновь образованного остеоида, что выражается в формировании неполноценной, хрупкой, снова склонной к переломам кости, за рубежом называемой «замороженной костью».
Однако другие БФ (второй и третьей групп) обладают более селективной антирезорбтивной активностью, которая проявляется в концентрациях, не оказываюших существенного влияния на минерализацию кости.
Ко второй группе относятся препараты с концевыми аминогруппами – алендронат (фосамакс), памидронат (аминомакс, аредиа), тилудронат, ибандронат. К третьей группе – с циклическими боковыми цепями (ризедронат, инкодронат, золендронат).
В России для лечения ОП зарегистрированы только 2 препарата: отечественный ксидифон (аналог этидроната, как выше указано нарушает минерализацию вновь образованного остеоида) и алендронат (фосамакс).
Этидронат (аналог ксидифон) является первым БФ, который был применен в клинической практике с целью замедления прогрессирования ОП. Терапию этидронатом рекомендуется проводить по следующей схеме: в течение 14 дней по 400 мг в сутки, затем 12 недель – прием солей кальция. Такая схема напоминает естественный процесс ремоделирования костной ткани и позволяет избежать нарушения минерализации.
В клинической практике используется и ряд других препаратов: ибандронат, золодронат, этидронат, клодронат, памидронат (аредиа, аминомакс), тилудронат и резидронат.
Для лечения злокачественной гиперкальциемии и болезни Педжета зарегистрированы бонефос (клодронат) и аредиа (памидронат). Они могут использоваться и для лечения остеопороза [92].
Новое поколение БФ (аредиа, фирма Novartis Pharma; бондронат – La Roche) эффективно не только для профилактики вторичного остеопороза, но и обладает противоревматической активностью и используется в ревматологии.
В последние три года лидирует алендронат (фосамакс).Он наиболее хорошо изучен. Испытания в течение 5 лет фосамакса в США и ряде европейских стран, охватившие более 2 тысяч женщин с постменопаузным ОП, показали не только возможность сохранения костной массы, но и увеличение минеральной плотности в различных областях скелета (от 2 до 10 %), особенно в позвоночнике, снижение прогрессирования деформаций позвонков и частоты возникновения новых переломов (на 51 % – переломов шейки бедра, на 47 % – компрессионных переломов позвонков, на 90 % – различных деформаций позвонков). Известно, что снижение частоты переломов является основным показателем эффективности антиостеопоретической терапии. Несмотря на то, что большая часть исследований выполнена на контингенте с постменопаузным ОП, алендронат успешно применялся и при других формах ОП (сенильном, вторичном и ювенильном).
После его приема на 48 % уменьшается риск возникновения повторных переломов позвонков. Алендронат (фосамакс) успешно применяется не только при постменопаузном остеопорозе, но и при вторичном, ювенильном и сенильном. Он назначается с осторожностью у больных с патологией верхних отделов пищеварительного тракта [92].
Многочисленные клинические исследования свойств БФ показали не только способность их сохранять костную массу, но и увеличивать минеральную плотность в различных областях скелета, снижать частоту возникновения новых переломов и прогрессирование деформаций позвонков.
БФ увеличивают костную массу на 1 % или на 15–20 г минералов (6–8 г Са). Объем трабекулярной кости обычно возрастает на 4 %. При сильно выраженном остеопорозе может наблюдаться увеличение и до 10 % (200 г минералов). Эффект обусловливается уменьшением обмена и перестройки трабекулярной кости осевого скелета. В компактной кости он менее заметен. БФ способны поддерживать плотность на постоянном уровне в течение 10 лет. Они увеличивают МПК в позвоночнике после двух лет приема на 4–7 %, а в проксимальном отделе бедра на 2–3 % и на 1 % во всем теле [98]. Риск переломов уменьшается на 30–40 %.
В России в течение последних 10 лет для лечения ОП используют отечественный БФ – ксидифон в виде 2 % раствора в дозе 5–7 мг на кг массы тела в течение 1 месяца приема, затем 1–2 месяца – перерыв. Имеется опыт использования ксидифона при постменопаузном и вторичном остеопорозе (при ревматических заболеваниях). Была показана возможность снижения скорости резорбции, сохранения костной массы и способность повышать минеральную плотность в среднем на 2 %. При посттравматическом остеопорозе и при удлинении конечностей не применяется.
При пероральном приеме в течение 24 часов в ЖКТ всасывается лишь небольшая часть препарата (3,5 % этидроната и 0,75 % алендроната). Время приема пищи оказывает большое влияние на абсорбцию, поэтому их принимают до еды. БФ в организме практически не подвергаются метаболизму, абсорбируются и выводятся из организма в неизмененном виде. С фосфатом кальция связывается 20–50 % абсорбированного вещества, депонируется в костной ткани и остается там в течение многих лет, оказывая около 1 года действие на костную ткань после прекращения лечения..
Таким образом, БФ являются, безусловно, одними из эффективных и перспективных классов препаратов антирезорбтивного действия.
Все БФ обладают способностью снижать уровень кальция в крови и поэтому должны применяться в сочетании с препаратами кальция.
Противопоказаниями к лечению БФ являются обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сочетание ОП с остеомаляцией, гипокальциемией. Это относится особенно к фосамаксу из-за выраженного ульцерогенного действия аминобисфосфонатов. Поэтому он должен назначаться с осторожностью у пациентов с патологией верхних отделов пишеварительного тракта.
Флавоноиды используется для профилактики посттравматического остеопороза, а также возникающего в процессе удлинения конечности, и усиления минерализации вновь формируемой кости. Они являются синтетическими производными содержащегося в пищевых продуктах (овощи, фрукты) изофлавона – одного из представителей флавоноидов. Время всасывания после приема около двух часов, с пищей быстрее. Не накапливается в организме. Флавоноиды обладают противовоспалительным, противоаллергическим, антиатеросклеротическим, антивирусным и другими свойствами. Стимулируют митохондральное окислительное фосфорилирование [68]. Потенцируют эффект эстрогенов, но без присущей эстрогенам активности.
Применительно к больным остеопорозом основное значение имеет воздействие иприфлавона на костный метаболизм. У остеобластов есть специфические для него рецепторы [73]. Он стимулирует синтез коллагена, вероятно, за счет активации пролингидроксилазы [191]. Быстро приводит к аналгезирующему эффекту – уже через месяц исчезают боли в костях в покое и при движении у больных остеопорозом, а также при воспалении суставов и парадонтозе.
Нами в условиях чрескостного остеосинтеза анальгезирующий эффект обнаружен у больных после переломов и удлинения конечностей уже на 3–4 неделях [191]. Боли снимались в результате торможения активности циклооксигеназы и липооксигеназы простагландинов [339] и уменьшения образования арахидоновой кислоты. Прекращение болей сопровождалось улучшением общего состояния больного и деятельности центральной нервной системы. В силу этого улучшалось качество жизни больных.
На интенсивность ремоделирования костной массы влияют также оксидевид, ксидифон, фосамакс, остеогенон и другие препараты.
Роль жировой ткани. Изучено влияние тучности на МПК в поясничном отделе позвоночника у женщин 45–71 года. Наступление менопаузы у них не приводило к снижению МПК. При избытке массы на 13–15 кг у пред- и постменопаузальных женщин плотность была выше на 25 % по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Из этого сделан вывод: даже умеренная тучность защищает от постменопаузной потери кости, так как жировая ткань обладает способностью превращать андростендион в эстрон. Имеет значение механическое давление избыточного веса тела на позвоночник и резистентность кости к переломам, особенно трабекулярной.
Обращено внимание на то, что у женщин, ведущих сидячий образ жизни (по сравнению с теми, кто работает стоя), в большей мере снижена нагрузка на бедренную кость, чем на позвоночник, что ведет к более интенсивному уменьшению МПК в шейке и диафизе этой кости.
Фтористые соединения. Действующим началом является активный фтор. Обнаружено, что фторид натрия и монофторфосфат натрия способны значительно увеличивать массу трабекулярной кости с связи с увеличением популяции остеобластических клеток, так как повышают уровень фосфотирозинсодержащих протеинов и способствуют усилению митогенного сигнала под влиянием эндогенных факторов роста [49]
Фтор обладает также антирезорбтивным действием, механизм которого определяется способностью замещать ионы гидроксила в кристаллической решетке гидроксиапатита. Образующийся фторапатит более устойчив к резорбции.
Кристаллы фторапатита способны индуцировать пьезоэлектрический ток, который по своим параметрам превосходит таковой у гидроксиапатита, тем самым более интенсивно стимулируют остеогенную активность остеобластов вдоль линий механической нагрузки. В настоящее время получены данные, что малые количества солей фтора при циклическом назначении (по 5 дней на каждой неделе в течение 2,5 лет) и длительности лечения не менее 3 лет способны снизить риск развития новых переломов. Цикличность приема уменьшала частоту побочных эффектов [49]. Учитывая способность фтористого натрия образовывать с кальцием в кишечнике нерастворимое соединение, следует соблюдать интервал не менее двух часов между приемом препаратов фторида натрия и кальция, или кальцийсодержащих продуктов. Основным критерием эффективности препаратов является уменьшение боли [49].
В последние годы появилось новое поколение фторсодержащих препаратов, таких как монофторфосфат натрия. Таким фтористым соединением, объединившим в себе органическую соль фтора и кальция, является тридин. Он обладает выраженным анальгетическим действием. В губчатой кости минеральная плотность увеличилась на 5,3–8,9 % [49]. Хорошая переносимость фтористых препаратов дает основание рекомендовать их при лечении постменопаузной, сенильной и других форм остеопороза с высоким риском переломов тел позвонков.
Использование фторидов целесообразно в качестве возможной альтернативы заместительной гормонотерапии при постменопаузном остеопорозе и остеопении, особенно в поясничном отделе позвоночника. Сочетание оссина с клиогестом позволило снизить дозу гормонов [49].
Фтористые соединения чрезвычайно эффективны в стимуляции остеобластов и особенно активны на периостальной и эндостальной поверхностях, где они концентрируются [303]. Подобно витамину D3 они уменьшают резорбтивное влияние кортикостероидов на эндостальный край компактной кости.
Принимают их по 50 мг ежедневно. При введении оптимальных доз уменьшает риск переломов позвоночника за счет увеличения МПК на 7 %/год.
Хороший эффект достигается при добавлении фтористого натрия в воду. Однако количество переломов проксимального конца бедренной кости уменьшается ненамного. Результаты ощутимы только через 10 лет после приема такой воды.
У 40 постменопаузных женщин в возрасте 66,5 ± 4,7 лет сделали такое наблюдение: Им ежедневно давали в течение 6 месяцев NaF по 50 мг/день, элементарный Са по 1200 мг/день и 2000 М.Е. витамина D3. Контрольная группа (n = 13) не принимала никаких медикаментов. Определяли метаболизм Са и Р и сывороточный уровень остеокальцина и щелочной фосфатазы. Достигнуто значительное увеличение концентрации остеокальцина и сывороточной щелочной фосфатазы после 3 месяцев с тенденцией к дальнейшему увеличению в последующие 3 месяца.
Анаболические стероиды (АС) давно используются в лечении ОП. По химической структуре относятся к натуральным андрогенам, отличаясь от них мощным анаболическим действием на синтез белка, но у них меньше выражен андрогенный эффект. Основное лействие АС на костные клетки заключается в дозозависимом увеличении их клеточной пролиферации и активности шелочной фосфатазы, продуцируемой остеобластами. Частично этот эффект опосредован ИФР-II за счет увеличения числа рецепторов к нему и увеличению его митогенной активности. К настояшему времени АС потеряли значение для монотерапии ОП, так как обладают значительным количеством побочных эффектов при длительном непрерывном применении, особенно у женщин. Однако их использование показано у пожилых больных с низкой массой тела и мышечной слабостью, при стероидном ОП и у мужчин в комплексной терапии. Предпочтительны инъекционные препараты пролонгированного действия (нандролона деканоата или ретаболила) прерывистыми курсами [52)].
Андрогены играют существенную роль в костном метаболизме как у женщин, так и у мужчин. Прямой эффект действия на кость обусловлен наличием андрогенных рецепторов. Андрогены увеличивают пролиферацию остеобластов [53]. Действие может быть и опосредованным через эстрогенные рецепторы после превращения при участии ароматазы андрогена в эстроген. Неароматизированный дигидротестостерон увеличивает продукцию трансформирующего ростового фактора ?, повышает количество рецепторов к ИРФ-2 в костных клетках, увеличивает активность ЩФ и синтез проколлагена I типа, что приводит к усилению функции остеобластов [53]. Андрогены увеличивают силу и прочность скелетных мышц.
Паратиреоидный гормон (ПТГ) является главным регулятором кальциевого обмена. В малых дозах обладает и анаболическим эффектом [52]. Доказано наличие рецепторов для ПТГ на остеобластах, но нет убедительных данных о наличии его рецепторов на остеокластах. Избирательное действие на остеобласты включает в себя стимуляцию продукции плазминогенного активатора их активности, коллагеназы и тканевого ингибитора металлопротеиназы. Этот гормон стимулирует синтез остеобластами инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-I) – важнейшего ростового фактора, который повышает выработку коллагена I типа и других компонентов костного матрикса [52, 232]. Таким образом, ПТГ действует прямо на остеобласты и реализация его костно-резорбирующего действия опосредована через остеобласты, которые отвечают как за стимуляцию костеобразования, так и за активацию остеокластов [52].
Он используется как для монотерапии ОП, так и в комбинации с другими препаратами (активными метаболитами витамина D, эстрогенами, кальцитонином) для дополнительного воздействия на кортикальную кость. Остается неясным его катаболическое влияние в отсутствие антирезорбтивной терапии на некоторые участки скелета, не уточнены оптимальные дозы, режимы лечения и наилучшие комбинации с другими средствами для лечения ОП [52].
Под влиянием ПТГ минеральная плотность изменяется следующим образом: в течение 6 месяцев в позвоночнике она возрастала на 1 % (в контрольной группе без его введения – уменьшалась на 3 %), а в бедренной кости – на 2 %. За 18 месяцев МП в позвоночнике повышалась на 10 % и несколько уменьшалась в шейке бедренной кости. Можно ожидать уменьшения риска возникновения новых переломов (особенно в позвоночнике) до 50 %. Пока до конца неясно требуется ли в этом случае сопутствующая терапия эстрогенами или витамином D3, так как при этом могут появиться камни в почках.
В последние годы установлено, что паратирин воздействует на образование (утолщение) существующей трабекулярной кости. Он может стимулировать образование и компактной кости [339].
У старых людей концентрация ПТГ может увеличиваться, а абсорбция кальция уменьшаться. В итоге тормозится образова-
ние кости.
Побочные явления при лечении препаратами ПТГ возникают редко. В настоящее время известны инъекционная лекарственная форма, испытывается ПТГ в виде назального спрея и накожного пластыря [52].
Соматотропный гормон (СТГ). На остеобластах имеются рецепторы к этому гормону. Прямые эффекты на кость лимитированы очень низким уровнем рецепции к нему в костной ткани. Действие на кость связано с образованием в ней таких местных факторов, как ИФР-I, трансформирующего ростового фактора ?, костного морфогенетического белка и др. СТГ оказывает стимулирующий эффект на пролиферацию хондроцитов внутри ростовой пластинки [53].
СТГ, действуя через ИРФ-1, активирует 1? гидролазу почек, увеличивая превращение транспортной формы витамина D в его активный метаболит – кальцитриол. В результате увеличивается абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике. Кроме того СТГ увеличивает реабсорбцию фосфатов в почках. Секреция СТГ и образование ИФР-I уменьшаются с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Назначение СТГ в дозе 30–120 мкг/кг стимулирует костеобразование и костную резорбцию, причем первое в большей степени, при этом минеральная плотность в позвоночнике за 6 месяцев увеличивается на 1,6–3,0 % [52].
В ряде случаев наблюдаются такие побочные явления, как повышение АД, отеки и нарушение толерантности к глюкозе. Не вызывает сомнений необходимость длительного лечения препаратами СТГ взрослых и детей с остеопенией, обусловленной его дефицитом [52].
Соматотропин и инсулиноподобный фактор роста при лечение практически здоровых старых людей увеличивали обмен веществ в кости и уменьшали массу жировой ткани. При введении их в течение года минеральная плотность в позвоночнике и лучевой кости возрастало на 4 % [171].
Витамин D. У него два метаболита – альфакальцидол (24R,25(ОН)2D3) и кальцитриол (1,25(ОН)2D3). Последний образуется либо из витамина D (витамина D2 – эргокальциферола), поступающего либо с пищей, либо образующегося в коже (витамина D3 – холекальциферола) под влиянием ультрафиолетовых лучей из провитамина D. В печени под влиянием 25-гидроксилазы происходит превращение в транспортную форму витамина – гидроксихолекальциферол (25DН3). Следующий этап метаболизма происходит в эпителии проксимальных почечных канальцев под влиянием ПТГ, эстрогенов, СТГ, пролактина, инсулина, кальцитонина. Образуются два активных метаболита: под влиянием 1? гидролазы – 1?, 25-дигидроксихолекальциферол 1,25 (ОН)2D3, а под влиянием 24R-гидролазы – 24R, 25(ОН)2D3. Биологическое действие активных метаболитов витамина D (в частности, кальцитриола) заключается главным образом в стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора и доставке их к органам и тканям, активации костного обмена и усиления экскреции кальция с мочой. Второй метаболит витамина D – 24R,25(ОН)2D3 – долговременно действующее соединение, контролирует образование и минерализацию костного матрикса при достаточной доставке кальция к участкам осссификации [50]. Они усиливают костную резорбцию, увеличивают вместе с ПТГ реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах.
Методом радиоиммунологического анализа определяются как транспортные формы витамина – 25ОНD, так и его активных метаболитов – 1,25(ОН)2D3 и 24,25(ОН)2D3. Нормальные значения концентрации 25ОHD в средней полосе летом составляют 20–65 нг/мл (40–180 нмоль/л), а зимой – 14–42 нг/мл (35–105 нмоль/л. Уровень 1,25(ОН)2D3 в среднем составляет 25–45 пг/мл или 12–46 пмоль/л.
Кальцитриол стимулирует активность остеобластов и их дифференцировку. Тормозит развитие предшественников остеокластов [155].
Назначение витамина в дозе 400 МЕ в день достоверно понижает уровень паратиреоидного гормона в плазме крови, повышает мышечную силу, способствует уменьшению вероятности падения, нормализует АД.
Эффект витамина D и кальция на костную ткань во многом зависит от генотипа – выраженности рецепторов витамина D. Генетические факторы могут определять скорость костного метаболизма, почечной экскреции и гастроинтестинальной абсорбции кальция, от которых в значительной степени зависит индивидуальная потребность в кальции и в этом витамине.
Дефицит этого витамина бывает при нарушении метаболизма и встречается как при первичном, так и вторичном остеопорозе, а также при всех вариантах остеомаляции. Например, для сенильного ОП характерны дефицит витамина D, мальабсорбция кальция, подавление конверсии 25(0Н)D3 в 1,25(ОН)2 D3, а также развитие вторичного гиперпаратиреоза.
В настоящее время для лечения и профилактики ОП и других видов метаболических остеопатий применяют три группы препаратов:
1) нативные витамины: холекальциферол – D3 и эргокальциферол – D2;
2) структурные аналоги витамина D2 – тахистин или дигидротахистерол (их используют преимущественно при лечении гипокальциемии);
3) активный метаболит витамина D-1?,25(ОН) 2 D3 – кальцитриол или его аналог – 1?ОН D3 – альфакальцидол. Альфакальцидол для превращения в кальцитриол, в отличие от нативных витаминов D, должен пройти только один этап метаболизма в печени – окисление при участии 25-гидроксилазы [155].
Именно активные метаболиты, основным из которых является кальцитриол, осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней. Основные механизмы действия, при лечении ОП: усиление всасывания кальция в кишечнике, активация процессов костного ремоделирования, подавление избыточной секреции паратиреоидного гормона, угнетение повышенной костной резорбции, улучшение нервно-мышечной проводимости, сократимости и релакса-
ции мышц.
Кальцитриол обладает более выраженным гиперкальциемическим эффектом, а альфа-кальцидол оказывает лучшее действие на костную ткань. Кроме того, кальцитриол имеет меньший диапазон терапевтического действия и несколько чаще вызывает побочные эффекты. Для лечения ОП активные метаболиты витамина D применяются в дозе 0,5–1,0 мкг в день в течение нескольких лет. В качестве монотерапии они показаны при сенильном, стероидном и постменопаузном ОП. Являются препаратами выбора при остеомаляции (1–3 мкг/сутки), почечной остеодистрофии и лечении гипопаратиреоза. Активные метаболиты также используются в комбинированной терапии ОП совместно с эстрогенами, кальцитонином, бисфосфонатами, иприфлавоном и фторидами [29].
При систематическом применении активных метаболитов витамина D с применением плацебо достоверно обнаружено уменьшение частоты возникновения новых переломов костей, при этом прирост массы кости не превышал 1–2 % за два года лечения. Эти данные свидетельствуют о прекращении костных потерь и улучшении качества кости на фоне терапии альфакальцидом и рокалтролом.
Анализ результатов наблюдения за 200 пациентами с различными вариантами метаболических остеопатий, получавших альфакальцидол (альфа-DЗ-Тева) показал [29] хорошую переносимость препарата (частота побочных эффектов 4 %), достоверный прирост при инволюционном и стероидном ОП минеральной плотности кости в позвоночнике от 1,6 ло 2,1 %, а также от 2,8 ло 3,1 % при различных формах остеомаляции. Установлена необходимость индивидуального дозирования препарата, при этом оптимальные средние суточные – дозы при этом составили 0,8 мкг, при остеомаляции – 1,9 мкг, при гипопаратиреозе – 1,5 мкг. Эргокальциферол и холекальциферол в настояшее время применяются в основном для профилактики сенильного ОП в дозе 400–800 ед. в сутки, лечении метаболических остеопатий, связанных с экзогенным дефицитом витамина D, либо в сочетании с препаратами, могущими вызвать нарушения минерализации (этидронат, фторид натрия), а также в комплексной терапии с препаратами кальция и эстрогенами, кальцитонином и бисфосфонатами [29].
Побочные эффекты при лечении препаратами витамина D встречаются в 2–5 % случаев и проявляются в виде диспептических расстройств, слабости, сонливости и сухости во рту. Для предотвращения гиперкальциемии лечение желательно проводить в индивидуально-подобранных дозах с контролем уровня кальция и креатинина в крови 1 раз в 2 месяца.
Альфакальцидол (витамин D3) в дозе 0,5 мкг/сут. достоверно увеличивает минеральную плотность в позвоночнике, а также в пяточной кости, но на костный обмен существенно не влияет. Оказывает более выраженное влияние на компактную костную ткань, чем на трабекулярную, снижается риск развития переломов. Побочных реакций на фоне терапии не отмечено.
Переносимость у препарата кальций-D3 фирмы «Никомед» также хорошая, побочных эффектов не наблюдается.
Женщинам с умеренно выраженной остеопенией (возраст 52–73 года) с целью профилактики остеопороза в течение года назначали 1000 мг кальция и 400 ед. витамина D3 (холекальциферол). Это две таблетки в день «кальций-D3 » фирмы «Никомед». Увеличения костной массы не наблюдалось. Удавалось лишь предотвращать дальнейшее падение минеральной плотности.
Витрум-кальций D3 обладает слабой антирезорбтивной активностью, приводит к стабилизации минеральной плотности у женщин постменопаузного остеопороза с «легкой» остеопенией, обладает хорошей переносимостью, что позволяет рекомендовать его для профилактики постменопаузного остеопороза.
У старых людей недостаток этого витамина в проксимальном конце бедренной кости. Поэтому существенное значение имеет назначение витамина D3 и кальция. Без этого будет отрицательный баланс кальция и стимуляция паращитовидных желез. Необходимо 1,2 г кальция и 800 МЕ витамина D3. Это снижает число переломов на 23 %, а концентрацию ПТГ на 28 %. Экономия на лечении больного в домах престарелых во Франции составляет 150 млн французских франков.
Малые дозы витамина D3 (< 1 мкг/день кальцитриола или L-кальцидина) в сочетании с эстрогенами и бисфосфанатами стабилизируют или увеличивают в течение года суммарное содержание минералов.
Во Франции ученые в течение 3 лет давали 3270 лицам
1200 мг/день кальция и витамин D3 (800 IU/день) и сообщили об уменьшении числа всех переломов на 18 %, а проксимального конца бедра – на 25 %. Вообще же в Европе и США для лечения остеопороза витамин D3 используются очень редко. Он предотвращает потерю кости непосредственно в постменопаузном периоде.
Назначение витамина D3 с кальциевыми добавками эффективно в увеличении массы кости, но при дозах больше 400 ед. может привести к гиперкальциемии или гиперкальциурии [155].
При добавках витамина D3 без или с кальцием может наблюдаться вторичный гиперпаратиреодизм. Такое лечение показано на фоне уменьшенного содержания паратирина. Оно поддерживает уровень МП и уменьшает риск перелома проксимального конца [290].
При сколиозах, юношеских кифозах, ювенильном остеохондрозе позвоночника всегда есть остеопения. Она обусловлена эндокринными расстройствами формирования генетически запрограммированного пика костной массы у детей и подростков, что повышает риск развития остеопороза у взрослых. Поэтому некоторые ученые склонны рассматривать остеопороз, как педиатрическую проблему. Для ее препреждения путем стимуляции остеогенеза применяют активные метаболиты витамина Д (кальций-D3 фирмы «Никомед» и альфа-DЗ-Тева, остеогенон, а в ряде случаев при дефиците тела и анаболические стероиды) стремятся подавить резорбцию кости, применяя раствор ксидифона и малые дозы тридина иногда миакальцик. Все препараты назначают циклами по 1,5–3 месяца. Общая продолжительность несколько лет до нормализации состояния губчатой кости. При предоперационной подготовке при тяжелых формах сколиоза продолжительность терапии от 3–6 месяцев до 4-х лет [33].
Кальций относится к группе препаратов для дополнительного лечения и профилактики остеопороза. За его поступлением следует следить, начиная с новорожденных [53]. Развитию остеопении во время менопаузы способствует дефицит поступления кальция с водой, пищей, а также гиповитаминоз D3, нарушение всасывания его в тонкой кишке в силу того, что в постменопаузе снижен синтез 1?-25-дегидрохолекальциферола [161]. Поэтому в постменопаузе назначают кальций-D3 фирмы «Никомед» и 200 МЕ холекальциферола. Такое сочетание показано в тех случаях, когда протипоказана гормонзаместительная терапия. Кальций, кальцитонин и кальцитриол контролируют процессы минерального гомеостаза и костного ремоделирования.
Поэтому у 100 больных остеопенией и 15 здоровых женщин в менопаузе обследовали состояние ЖКТ. При снижении теста энтерального всасывания наблюдались более тяжелые нарушения: гипокальциемия, гипокальциурия, высокая концентрация ПТГ. У 73,5 % указанных больных были атрофические формы дуоденита.
При маловыраженных нарушениях в костной системе отмечена нормокальциемия, гиперкальциурия, небольшое увеличение ПТГ и несущественные изменения в слизистой 12-перстной кишки.
Интересные наблюдения сделаны у 76 практически здоровых женщин в возрасте 40–70 лет [274, 292]. Из них те, которые потребляли кальция в дозе 198–405 мг/день, потеряли в позвоночнике 4,8 % минералов за год, принимавшие 777–1416 мг/день – 2,3 %. Эти авторы считают, что пороговой величиной потребления кальция является доза 777 мг/день. И в то же время вечерние добавки кальция (500 мг) в виде молочных продуктов или таблеток должны быть во всех режимах лечения. При приеме кальция в дозах 501 мг/день и 1397 убыль МП за год из диафиза лучевой кости составляла 14 %, а в позвоночнике изменений не обнаружено. Мало влияние добавок кальция на длинные кости и суммарную плотность тела. Не обнаружили в течение 3-х лет эффекта на МП в позвоночнике при ежедневной даче 1000–2000 мг/день у перименопаузных женщин. Он не давал эффекта даже при дозе 2000 мг/день, так как плохо всасывается в кишечнике [190].
Физическая нагрузка повышала минеральную плотность у пожилых женщин на 2,3 %, а если давался только кальций (750 мг/день) и витамин Д (400 IU/день), то увеличение составило 1,6 %. Дефицит кальция можно компенсировать добавлением кальцитриола по 0,5 мг/день [243]. Одновременное назначение фтористых соединений приводило к увеличению массы кости, но возникал риск развития остеоартрозов с вторичным синовиитом, вследствием чего могут быть переломы.
Оссеин-гидрооксиапатитный комплекс. Сюда относятся препараты остеогенон и остеопан. Они представляют собой экстракт из кости животных, в состав которого входят гидроксиапатит и протеины (белки) костной матрицы. Препараты вызывают меньше побочных эффектов, чем соли кальция и эффективнее предотвращают костные потери. Установлено выраженное положительное влияние на кортикальный костный баланс и толщину кортикальной кости [53]. Остеогенон уменьшает боли в спине у больных с сенильным остеопорозом. Остеогенон можно применять во время беременности.
Остеогенон комбинируют с эстрогенами, кальцитонином, препаратами фтора, бисфосфанатами. Применяется при лечении и профилактике остеопороза. Но нет убедительных данных по предотвращению переломов костей.
Анальгезия. Цель ее – ослабление болевого синдрома. Боль при развитии остеопороза может быть острой и хронической. Острая – бывает при скрытых микропереломах или «незавершенных» на фоне остеопении [53]. Она может быть обусловлена растяжением гематомой периоста. Хроническая боль в позвоночнике обусловлена тем, что мышцы и межпозвоночные суставы подвергаются избыточной нагрузке из-за вертебральных деформаций [53].
Комбинации фармпрепаратов. Комплексная терапия остеопороза предполагает сочетание препаратов, взаимно ослабляющих негативные влияния на организм или костную ткань, а также взаимно усиливающих воздействие на разные звенья патогенеза заболевания [53]. Наиболее часто комбинируют активные метаболиты витамина D с кальцитонином, флюоридом и бисфосфанатами. Так при лечении кальцитонином (миакальциком) возможно развитие гипокальциемии и вторичное повышение уровня ПТГ. Присоединение к лечению альфакальцидола позволяет предотвратить эти нежелательные эффекты. Совместное применение миакальцика и активных метаболитов витамина D пролонгирует этот процесс, так как последние способны улучшать минерализацию костного матрикса.
Несмотря на разный механизм действия фториды и бисфосфанаты, применяемые в виде монотерапии, способствуют развитию дефектов минерализации. В этом случае добавление к терапии малых доз активных метаболитов витамина D предотвращает нарушения минерализации вновь образованного остеоида.
В комплексную терапию остеопороза целесообразно включать анаболические стероиды, которые наряду с укреплением мышечного корсета оказывают стимулирующее действие на костное формирование. Назначение анаболических стероидов прерывистыми курсами (например, во время перерывов в лечении кальцитонином или бисфосфанатами) позволяет реализовать их стимулирующее действие и предотвратить развитие побочных эффектов.
Используемые с целью коррекции метаболизма костной ткани фармакологические препараты (альфакальцидол, фосамакс, тридин, ксидифон) в различной степени воздействуют на губчатую и кортикальную костную ткани. Изучено влияние на минеральную плотность поясничных позвонков ряда препаратов у больных (мужчин и женщин) с системным остеопорозом [22]. Альфакальцидол (в дозе 0,5–0,75 мкг в сутки) в течение года давал прирост плотности на 3,5 %. Фосамакс в течение года по 10 мг в сутки – 13,3 % пророста минералов. Тридин (по 1 таблетке 3 раза в сутки) в течение года –
5,3 %. Ксидифон (как монотерапия, по 5 мг/кг массы тела в сутки, 2-месячными курсами с месячными перерывами) – 1,8 %. Таким образом, наиболее выраженное действие у фосамакса и тридина [22].
После эндопротезирования тазобедренного сустава у больных остеопорозом назначали миакальцик, бисфосфанаты (ксидифон, фосамакс) в сочетании с препаратами кальция и витамин D. Рекомендовалась диета, богатая кальцием, фосфором и витамином D.
У больных сколиозом обнаружен системный остеопороз. Им проводили предоперационную подготовку в виде назначения кальций–D3, альфацальцидол, остеогенон, миакальцик, что улучшало состояние костной ткани [23].
Магнитотерапия. Переменное импульсное магнитное поле – один из физических факторов, применяемых в комплексе лечебных и реабилитационных мероприятий при различных заболеваниях опорно-двигательной системы. Экспериментально и клинически доказаны анальгетический, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты. Ревматоидный артрит может сочетаться с остеопорозом. Магнитотерапию проводят при напряжение на поверхности индукторов равном 30 ± 5 мТл. Курс лечения – 16–18 процедур. Время воздействия, например, на кисти – 15 минут, на позвоночник – 20.
Магнитотерапия в сочетании с альфакальцидолом способствует прекращению воспаления в мягких тканях, повышает минеральную плотность в компактной и губчатой костной ткани, благодаря чему увеличивается прочность и устойчивость при нагрузке.
Лечение остеопороза у мужчин. Во многих исследованиях у здоровых мужчин выявлена корреляция между минеральной плотностью и концентрацией свободного тестостерона. Низкий его индекс (отношение свободного тестостерона к секс-связующему глобулину) значительно увеличивает относительный риск переломов позвоночника. Обязательно следует определять уровень ЛГ.
Лечение состоит из устранения причин, приведших к потере минеральной плотности кости, и поддержании сбалансированной диеты с адекватным введением кальция (1000 мг в день для молодых мужчин и 1200–1500 в день – для мужчин старше 65 лет) и витамина D (400–800 в день IU). При выявлении гипогонадизма необходима заместительная терапия мужскими половыми гормонами. Имеются данные о лечении мужчин с первичным остеопорозом препаратами тестостерона в течение 6 месяцев, которое привело к увеличению МП на 5 % в поясничном отделе позвоночника, а также к значительному снижению маркеров костной резорбции.
Другие средства лечения остеопороза у мужчин включают препараты кальцитонина, синтетического ПГ, бисфосфанаты (например, алендронат). К сожалению, на сегодняшний день информации об их эффективности при остеопорозе у мужчин недостаточно.
У 66–93 % больных сахарным диабетом развивается остеопороз, так как недостаток инсулина влияет на костный метаболизм. Сахарный диабет является причиной расстройств репаративной регенерации, связанной с нарушением васкуляризации, которые в значительной мере усугубляет травма. Остеопороз приводит к затруднениям выбора лечения у пациентов пожилого и старческого возраста.
Таким образом адекватная терапия остеопороза представляет сложную задачу и требует детального знания механизмов действия остеотропных препаратов, возможных побочных эффектов, особенностей их взаимодействия и сочетания. Необходимо также учитывать патогенез и особенности течения заболевания, характер сопутствующей патологии в каждом конкретном случае. Умение ориентироваться в выборе медикаментов для терапии остеопенического синдрома позволит успешно решать эту задачу.
Критериями эффективности лечения остеопороза будут служить: увеличение МП или прекращение ее потери, отсутствие новых переломов костей, уменьшение болей в костях, расширение двигательного режима, общего состояние больного, психологического статуса и улучшение качества жизни пациента.
Дальнейшему прогрессу в лечении остеопороза будут способствовать разработка принципиально новых и специфических методов диагностики и новые сведения о генетических и молекулярных аспектах развития этого заболевания.