Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Свешников А. А., Шарыпова Н. В.,
1.3. Метаболизм и физиологическое действие андрогенов
Среди половых гормонов ключевая роль в регуляции мужской половой функции принадлежит андрогенам. В свою очередь, из андрогенов наиболее активен тестостерон. Другие мужские половые гормоны – андростендион, андростерон в 6–10 раз менее активны а дегидроэпиандростерон и эпитетостерон – в 25–50 раз.
Физиологическое действие андрогенов выражено в двух критических периодах – эмбриональном и пубертатном. Именно в этих периодах отчетливо выявляется их морфогенетическое и активационное воздействие. Морфогенетическое воздействие андрогенов начинается еще в эмбриональном периоде: семенники зародыша мужского пола очень рано (к 12-й неделе) продуцируют андрогены, которые и определяют развитие плода цо мужскому типу. С окончанием эмбрионального формирования как внутренних, так и наружных гениталий (к 32-й неделе) морфообразующая роль половых стероидов редуцируется и остается на таком уровнё до пубертатного периода.
Источником образования стероидных гормонов является холестерин. В результате окисления данного соединения образуются женские и мужские половые гормоны. Предшественником андрогенов является женский половой гормон – прогестерон, а образование эстрогенов в организме происходит в основном из андрогенов. Таким образом, биосинтез половых стероидов, как мужских (андрогенов), так и женских (прогестинов и эстрогенов), является единым взаимосвязанным процессом. У мужчин преобладают андрогены, а у женщин прогестерон и эстрогены.
Регуляция секреции андрогенов в организме связана с двумя системами: гипофиз – половые железы и гипофиз – кора надпочечников, поскольку источниками секреции андрогенов являются половые железы и кора надпочечников. Исследованиями М.В. Корякина и соавт. (1998) показано, что вышеуказанные системы не имеют единого механизма регуляции.
В организме существует многокомпонентная система белков – переносчиков стероидных гормонов к органам-мишеням. В свободной, несвязанной с какими-либо носителями форме, в крови циркулируют лишь 2–3 % от общего количества стероидов, и, согласно довольно распространенному мнению, именно они определяют биологические эффекты гормонов. Основную роль в комплексировании гормонов выполняет тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин (ТЭСГ). Он с высоким сродством связывает дигидротестостерон и тестостерон и с более низким – эстрадиол. Синтез осуществляется в печени и регулируется эстрогенами (индукторы) и андрогенами (супрессоры). В этой связи ТЭСГ играет первостепенную роль в регуляции уровня половых гормонов, особенно их свободных фракций. В отношении половых гормонов этот белок выполняет транспортную, регулирующую и защитную от деградации и выведения из организма функции. Некоторое количество андрогенов взаимодействует с сывороточным альбумином, который преимущественно участвует только в транспорте гормонов, ввиду низкого сродства.
Характерной особенностью большинства органов-мишеней андрогенов
является способность осуществлять превращение тестостерона в более
активное производное – 5а-дигидротестостерон (5а-ДГТ). Превращение
тестостерона в дигидротестостерон обеспечивается 5а-редуктазой,
активность которой особенно велика в простате и эпидермисе и практически
отсутствует в семенниках и мышечной ткани у млекопитающих. Активность
5а-редуктазы в строме предстательной железы выше на 150 %, чем в
эпителии (К. Voigt и W. Bartsch, 1985). Экспериментальные и клинические
данные свидетельствуют о наличии стимулирующего влияния
тестикулярных
андрогенов на морфологическое развитие и функцию предстательной железы.
Внутри клеток предстательной железы андрогенные эффекты тестостерона
опосредуются его метаболитом –
5а-ДГТ, который связывается со
специфическим рецептором на эпителиальных железистых клетках
предстательной железы. Предполагается, что образование
дигидротестостерона в простате является одним из важных механизмов,
регулирующих ее рост. Получены данные о значении эстрадиола для
нормальной функции железы, в частности, обнаружены рецепторы этого
гормона в простате.
Не всегда 5а-ДГТ принимает участие в формировании андрогенного ответа. Многие виды биологического ответа могут быть вызваны только самим тестостероном и его метаболитами, кроме 5а-ДГТ (У. Мейнуо-ринг, 1979). В отличие от ядер клеток добавочных половых желез, преобладающим рецептируемым андрогеном является 5а-дигидротестостерон (5а-ДГТ), ядра других андрогенчувствительных тканей связывают в равной мере тестостерон и его 5а-воссгановленный метаболит (гипоталамус, гипофиз, семенник) или только тестостерон (почки, мышечная, костная и другие ткани). J. Minguell и W. Sieralta (1975) выделили три основных типа тканей’: с высокий уровнем 5 редуктазной активности, при которой более 50 % тестостерона превращается в 5а-дигидротсстостерон (добавочные половые железы и йркцатки семенников), со средним уровнем – 5–50 % тестостерона метабозируётся в 5а-ДГТ (мозг, аденогипофиз, почки, кожа . Гидротестостерон и 3а-диол (после обратного превращения в 5 а-дигид- ротестостерон) регулируют деление клеток и поддерживают их величину, в то время как эстрадиол обеспечивает регуляцию функциональной активности клеток, то есть управляет процессами секреции. Второй путь метаболизма тестостерона сводится к его ароматизации с образованием эстрадиола. Это весьма важная реакция для клеток ЦНС, принимающих участие в гормональной регуляции полового поведения, и их дифференцировки (Дж. Теппермен и X. Теппермен, 1989). У мужчин небольшое количество эстрадиола секретируется клетками Сертоли, но 87 % образуется за счет периферической ароматизации андрогенов, происходящей преимущественно в жировой ткани. Угнетение ароматизации стимулирует секрецию лютеинизируюицего гормона и тестостерона. Отмечается, что ароматизация андрогенов в эстрогены играет важную роль в регуляции секреции ЛГ по принципу отрицательной обратной связи и поддержании нормального уровня тестостерона у взрослых самцов приматов. Уровень эстрогенов у мужчин составляет от 2 до 30 %, а уровень прогестерона – от 6 до 100 % от уровня у женщин (в зависимости от стадии менструального цикла). По третьему пути тестостерон модифицируется 5p-редуктазой, превращающей его в 5Р-ДГТ и другие 5 [3-редуцированные стероиды], такие как этихолонолон. Последние не обладают андрогенным действием на мужскую репродуктивную систему, но стимулируют образование эритроцитов в красном костном мозге. Так же андрогены метаболизируются в основном в печени в относительно неактивные сульфаты и глюкурониды стероидов. Физиологическое значение функционального метаболизма тестостерона заключается в усилении или качественной модификации гормонального сигнала.