Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
7.1. Изучение метаболизма низкомолекулярных веществ
Наркотические вещества (морфин, героин, амфетамины, тетрагидроканнабинол и др.) являются низкомолекулярными соединениями. В этой главе мы более подробно остановимся на механизмах метаболизма чужеродных низкомолекулярных веществ в целом, и наркотических веществ в частности. До 1980-х гг. метаболизм низкомолекулярных веществ изучался только в классическом свете: окисление, образование метаболитов, присоединение остатка глюкуроновой кислоты и выведение из организма почками. Также было известно об образовании конъюгированных высокомолекулярных метаболитов, выводимых с мочой.
Однако в начале 80-х гг. в иммунологии и изучении метаболизма низкомолекулярных веществ было образовано новое направление, родоначальником которого стал Ковалев Игорь Ефимович (д.м.н., профессор), доцент кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии медико-биологического факультета 2-го Московского медицинского института им. Н.И. Пирогова. Он возглавил направление исследований, связанных с исследованием фундаментальных проблем биохимических основ иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям и впервые в стране разработал концепцию иммунохимической функциональной системы гомеостаза. Вместе с Ковалевым Е.И. данными исследованиями занимались Николай Серафимович Зефиров, д.х.н, академик РАН, директор Института физиологически активных веществ РАН, д.х.н. Полевая Ольга Юрьевна, Мягкова Марина Александровна, д.б.н., зав. лабораторией иммунохимии ФАВ, Институт физиологически активных веществ РАН.
Исследования этой группы ученых были посвящены изучению работы двух важнейших адаптационных систем организма – системе цитохрома P450 и гуморальному иммунитету [1].
Цитохром P450 (цитохром P450-зависимая монооксигеназа) – общее название ферментов семейства P450, входящих в класс гемопротеинов. Цитохром P450, связанный с монооксидом углерода, имеет максимум поглощения света при длине волны 450 нм, что и определило его название. Система цитохрома P450 участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов, желчных кислот, ненасыщеных жирных кислот, а также в нейтрализации ксенобиотиков (лекарств, ядов, наркотиков).
Основная функция ферментов системы цитохрома P450 – распознавание веществ, которые необходимо метаболизировать, связывание с ними и образование реакционноспособного производного, которое легко подвергается окислению (рис. 39).
Рис. 39. Схема метаболизма ксенобиотиков в организме
с помощью системы цитохрома P450
Путем окисления нежелательных или вредных соединений происходит их инактивация. Таким образом, соединение «обезвреживается» и далее может подвергаться последующим стадиям метаболизма. На следующей стадии происходит образование конъюгированного антигена низкомолекулярного соединения с белком – чаще сывороточным альбумином, но возможно участие и других белков, в том числе и молекулы самого фермента цитохрома P450. В конъюгированном виде метаболит может легче транспортироваться для выведения из организма. Но наиболее важная функция, которую выполняет конъюгированный антиген низкомолекулярного ксенобиотика – это индукция выработки специфических антител против данного соединения.
Долгое время считалось, что введение в организм низкомолекулярных веществ вообще не вызывает иммунного ответа. Действительно, сами по себе небольшие молекулы не могут вызвать выработку антител. Однако если к таким соединениям «присоединить» высокомолекулярный носитель, то такой конъюгат уже является иммуногеном и вызывает иммунный ответ. Этот факт давно используется для получения специфических (диагностических) антител у животных (см. главу 3). Подобное «конъюгирование», т.е. присоединения белка-носителя происходит и в самом организме при употреблении низмолекулярных
соединений. Однако в этом случае образуются антитела, специфичные не к исходному соединению, а к его окисленному метаболиту (рис. 38).
Система цитохрома Р450 является уникальной метаболической и адаптационной системой, выполняющей большое количество функций. В организме имеется большое количество ферментов, принадлежащих к семейству цитохрома Р450. И каждый из ферментов окисляет определенную группу соединений. Причем эта система метаболизирует как низкомолекулярные, так и высокомолекулярные соединения, как чужеродные, так и эндогенные. То есть все разнообразие химических и высокомолекулярных веществ может окисляться с помощью системы цитохрома Р450. Эта система напрямую взаимодействует с иммунной системой организма, т.к. конъюгированные антигены презентируются В-клеткам и вызывают иммунный ответ. Образовавшиеся антитела связывают и нейтрализуют исходное вещество и его промежуточные метаболиты. При активации иммунной системы происходит обратная регуляция выработки ферментов системы цитохрома, т.к. при помощи Ат концентрация низкомолекулярных мишеней резко сокращается. Таким образом, система цитохрома и иммунная система регулируют другу друга (рис. 40).
Рис. 40. Взаимодействие систем цитохрома Р450 и иммунной системы и схема образования специфических антител в организме [2]
Системы цитохрома Р450 является не столько метаболической, сколько адаптационной системой организма. Она являлась прототипом иммунной системы, т.к. эволюционно много старше иммунной системы животных. А функции, выполняемые обеими системами, во многом сходны и даже совпадают в некоторых случаях (см. табл. 13). Так, являются , ферменты системы цитохрома Р450 обладают способностью распознавать соединение и связывают его для того, чтобы образовать свободный радикал и окислить. Существуют разнообразные формы ферментов для связывания различных классов соединений. Так же антитела могут вырабатываться на неограниченное разнообразие соединений, и они специфически связываются со своей мишенью. Обе системы являются частями функциональной системы гомеостаза организма, т.е. участвуют в поддержании постоянного состава разнообразных соединений, макромолекул и клеток во всем организме. Обе системы участвуют в метаболизме соединений: в организме присутствуют каталитические антитела, которые не только связывают свою мишень, но и работают и как ферменты, преобразуя (окисляя или расщепляя) связанное соединение. Более подробно о схожих функциях обеих систем (см. табл. 13).