Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ГЛАВА 1. Выбор модели клинического исследования: рандомизированное клиническое испытание, или циркулярная модель?
Выбор модели клинического исследования: рандомизированное клиническое испытание, или циркулярная модель?
С начала понимания того, что лекарственная терапия больных хроническими соматическими заболеваниями должна быть непрерывной и пожизненной, различными исследователями многократно осуществлялись попытки разработать унифицированную систему критериев, позволяющих измерять и контролировать результат лечения.
Главная трудность работ в этом направлении заключается в том, что до настоящего времени большинство выполненных исследований было посвящено изучению лишь монотерапии или двухкомпонентной комбинированной терапии, при этом методология многих исследований противоречила современным достижениям клинической медицины (например, в качестве препаратов сравнения часто использовались заведомо морально и технологически устаревшие препараты и/или лекарственные формы).
Массивные исследования с солидной доказательной базой посвященные многокомпонентной лекарственной терапии (с использованием трех и более средств одновременно) фактически отсутствуют, а у тех, что выполнены, существенным недостатком является то, что часто они оказываются далеки от условий реальной клинической практики.
Следует учесть, что важнейшим инструментом доказательной медицины, лежащим в основе оценки медицинских вмешательств, является Рандомизированное контролируемое испытание (РКИ). Методы РКИ, изначально предназначенные для оценки новых фармакологических средств, в настоящее время применяются для оценки множества вмешательств, от сестринской помощи до физиотерапии, а также более сложных вмешательств из области комплементарной и альтернативной медицины.
Базовое требование РКИ – обеспечение случайного распределения (рандомизации) достаточно большого количества тщательно отобранных пациентов в группы экспериментального вмешательства и контроля, обеспечивающее как равномерность распределения в группах влияния известных и неизвестных вмешивающихся факторов, так и различие в исходах между группами.
Агентства по оценке технологий в здравоохранении (health technology assessment, HTA) разработали и применяют «иерархию методов», согласно которой серии случаев, когортные исследования с историческим контролем и нерандомизированные контролируемые испытания имеют меньшую доказательность, чем проспективные РКИ.
Объясняется это тем, что в исследованиях сравнения с контролем и обсервационных исследованиях влияние вмешивающихся факторов больше и спектр возможных смещений шире, чем в экспериментальных исследованиях типа двойных слепых контролируемых испытаний. Положения HTA в настоящее время составляют теоретическую основу доказательной медицины и процесса принятия клинических решений, хотя нередко применяются произвольно и без глубокого понимания.
В то же время заметим, что не существует никакого единственно верного, идеального метода. Разные методы применяются для поиска ответов на разные вопросы, все вместе они создают фрагментарный или полный набор доказательств. Небрежно спланированное и плохо проведенное РКИ имеет меньшую ценность, чем тщательно проведенное исследование другого дизайна, а в некоторых случаях даже нерандомизированное исследование может дать более надежные и полезные результаты.
Часто исследование проводится с использованием метода, позволяющего получить наиболее близкое к истинному значение измеряемой величины, но не самого точного из существующих, поскольку референтные (дающие эталонное по точности измерение) методы обычно трудоемки, опасны, болезненны или дороги, что тоже сказывается на его результатах.
Важно учитывать допущения, на которых базируются РКИ: пациент и исследователь не отдают заранее предпочтения исследуемому методу; заранее неизвестно, какой из оцениваемых методов лучше, и нет достаточных доказательств этого, полученных из других источников; только специфический эффект вмешательства имеет терапевтическую ценность; эффективность вмешательства постоянна, и не зависит от контекста; информация о полученных в ходе исследования результатах может быть напрямую экстраполирована в клиническую практику. Однако использование этих допущений при обсуждении комплексных вмешательств проблематично, а иногда ошибочно.
В качестве первой проблемы традиционных РКИ можно выделить баланс потенциальных пользы и вреда означающий, что заранее нельзя сделать однозначный вывод о преимуществе лечения над альтернативным вмешательством или отсутствием лечения. Однако во многих областях медицины невозможно следовать рациональной логике РКИ, так как здесь одновременно и синергично действует целый набор терапевтически активных элементов, что делает невозможным уравновешивание до начала испытания.
По сведениям R. Lefering и соавторов (1998), особенно это характерно для случаев, когда вмешательство выполняется врачами, прошедшими дополнительное обучение по специальным дисциплинам, которые базируются на собственном фундаменте доказательств.
Накопленный ранее несистематический опыт и предпочтения пациентов или тех, кто проводит исследование, тесно связаны. Как сообщают Н. Walac и соавторы (2006), чем больше опыт, тем больше он влияет на предпочтения пациентов и врачей, изменяя баланс, ожидания и исходы.
Не менее важно, что исследователь работает, всегда в той или иной мере отдавая
предпочтение рабочей гипотезе. Если она не подтверждается, то это ведет к разочарованию и утрате интереса к опубликованию. В результате, как ещё в 1959 г. заметил T.D. Sterling, обнародуются чаще те исследования, которые дают положительные результаты.
Но самым значимым фактором, определяющим отказ от обнародования, являются интересы спонсора. Классический пример – отказ от опубликования результатов РКИ фармацевтическими и иными компаниями в случаях, когда исследования дают отрицательный результат, и, наоборот, при положительном результате, способном стимулировать продажи, результаты многократно публикуются повторно.
Ко второй проблеме РКИ может быть отнесена малая специфичность. Обычно подразумевается, что полезные эффекты могут быть обоснованы понятным механизмом приписываемого лишь одному специфическому компоненту вмешательства. Однако эта предпосылка, особенно когда речь идет об ощущениях пациентов, приводит к «парадоксу эффективности»: исследователи, стараясь изолировано оценить специфический компонент лечения, сосредоточены лишь на разнице между состоянием пациентов, получающих лечение, и группой контроля, при этом пренебрегают общим эффектом лечения, хотя именно последний больше всего интересует пациентов.
Иногда вмешательство проявляет полную терапевтическую пользу лишь в обстоятельствах, когда не делается попыток вычленить какую-либо часть эффекта. Тогда, в ситуации, когда специфический эффект вмешательства невелик, однако общий эффект значителен, так как обусловлен комплексным взаимодействием специфического и неспецифического эффектов, формат РКИ может быть вообще нежелателен.
Третьей проблемой РКИ являются накопленные к настоящему времени доказательства того, что утверждение о независимости результатов от контекста и места проведения исследования также неверно. Оказалось, что ожидания пациентов так влияют на терапевтическую эффективность, что фармакологический и психологический компоненты становятся неотделимы друг от друга. Метаанализ взаимного влияния ЛС и условий их применения, выполненный J. Kleijnen и соавторами ещё в 1994 г. выявил, что фармакологический эффект непостоянен и иногда значительно изменяется под влиянием сопутствующих обстоятельств и ожиданий.
По свидетельству многих исследователей, в клинических условиях контекст может изменяться под влиянием множества факторов, таких как энтузиазм, сопровождающий вмешательство (E.H. Uhlenhuth,1959, 1966), манеры врачей и их отношение к лекарственным средствам (K.B. Thomas, 1987, 1994), убеждения поставщиков лекарственных средств и пациентов (A.H. Roberts и соавторы 1996), культурного контекста и установок, касающихся диеты и здоровья (D.E. Moerman, 1983, 2000).
По информации А. Khan и S. Khan (2003), влияние контекста может полностью затмить фармакологический эффект, как это, например, произошло с ингибиторами обратного захвата серотонина. Как считают I. Kirsch (1985) и H. Walach (2003), ключевую роль в изменении контекста играют ожидания пациентов. Совокупность полученных результатов приводит к заключению, что оценка изолированного (внеконтекстного) терапевтического эффекта для реальной клинической практики неприменима.
Четвёртой проблемой РКИ можно назвать применимость полученных результатов: будет ли в открытом клиническом исследовании и в последующей клинической практике сохраняться эффект того же размера, что и в РКИ. Ведь, как остроумно подметили K.I. Howard и соавторы (1990), «предположение, что результаты РКИ могут быть обобщены на клиническую практику, часто делается, редко проверяется, а если изучается эмпирически, то часто не подтверждается».
Общепринятой является точка зрения, что внутренняя валидность (достоверность) – это не только необходимое, но и достаточное условие для обобщаемости результатов РКИ, при этом признаётся, что полученные результаты могут быть распространены лишь на пациентов того же типа, что и участники испытания.
Для того чтобы наблюдаемый эффект стал обобщаемым, распространяемым на популяцию, выборка участников испытания должна быть достаточно большой и репрезентативной, что часто недостижимо. Как утверждают E. von Rohr и соавторы (2000) и J.A. Wragg (2000), включенные в РКИ пациенты, в зависимости от особенностей вмешательства и заболевания в большей или меньшей степени, но отличаются от тех, с которыми встречается практикующий врач. По мнению T. Pincus (1997) и F. Lloyd-Williams (2003), это происходит потому, что критерии отбора в РКИ часто не отражают состояния клинической практики.
В 2000 г. S.B. Patten сообщил, что готовность участвовать в РКИ может быть связана с определенными индивидуальными характеристиками пациента, а ещё раньше R. Dahan (1986), P. Netter (1986) и H.A. Llewellyn-Thomas. (1991) показали, что когда участники РКИ более позитивно относятся к вмешательству, чем те, кто не вошли в испытание, это может приводить к ложно завышенной оценке эффективности.
Например, при изучении эффективности медицинских вмешательств подбирают: пациентов, у которых в предварительном испытании выявляется хорошая реакция на препараты изучаемой группы; пациентов, которые правильно выполняют назначения; пациентов с большей тяжестью болезни, поскольку у таких пациентов величина изменений под влиянием лечения обычно бывает больше. Чтобы внутри-индивидуальные изменения были больше и лучше выявлялись, в РКИ включают пациентов с благоприятными для исследования характеристиками. С этой же целью силу воздействия (дозу) выбирают достаточно большую, чтобы вызвать заметные изменения. В результате даже в очень крупных исследованиях далеко не всегда удается удовлетворительно смоделировать свободный выбор терапевтического метода.
Отметим, что пирамидно-иерархическая схема РКИ, в основании которой лежат данные доказательной медицины, редко применяется в реальности. По убеждению Н. Walac и соавторов (2006) это происходит, прежде всего, потому, что такая структура управления процессами терпит неудачу при попытке учесть особенности личности, предпочтения и потребности пациента и врача. Например, состояние многих пациентов может улучшаться в силу комплексных, синергичных или уникальных причин, которые не могут быть изолированно воспроизведены в контролируемых условиях эксперимента.
Альтернативной РКИ является «циркулярная модель», которая выводится из опыта и истории проведения оценки в социальных науках, где исследователи достаточно давно пришли к соглашению, что, так как любой метод имеет достоинства и недостатки (и это противоречие не может быть разрешено в рамках самого метода), то лишь применение совокупности методов может в итоге дать реалистичную оценку эффективности и безопасности вмешательства.
В циркулярной модели экспериментальные методы (необходимые для специфического тестирования эффективности материала исследования), дополняются не экспериментальными (обсервационными) методами, изучающими эффективность
и применимость вмешательства в реальной жизни (ретроспективные наблюдения, проспективные серии случаев и проч.). При этом важно не то, является ли испытание рандомизированным, а подходит ли используемый метод для получения ответов на интересующие исследователей вопросы и тщательно ли метод применяется.
Структурно циркулярная модель исследования выглядит следующим образом. В качестве базовых используются методы, обладающие большой достоверностью (плаце-
бо-контролируемые или активные вмешательства РКИ), однако следует учесть, что, как сообщает D. Mant (1999), их обобщаемость невысока. Для выравнивания этого дисбаланса необходимы крупные длительные обсервационные исследования, документально подтверждающие применимость, безопасность и эффективность вмешательств в реальной клинической практике, а для выяснения вопроса, будет ли вмешательство так же эффективно в интересующей клиницистов популяции, как было продемонстрировано в РКИ, нужны сравнительные исследования в соответствующих когортах. В некоторых случаях нужную информацию можно получить из ретроспективного аудита массива документированных данных или при проспективном наблюдении за когортой подвергаемых лечению пациентов. Полезным может оказаться обсервационное исследование с участием единственной, но достаточно большой группы пациентов. Наконец, применимость вмешательства, приемлемость его для врачей и пациентов и профиль безопасности изучают в крупных моногрупповых обсервационных испытаниях.
Для имеющих долгую традицию утвердившихся в арсенале медицины вмешательств, а также для утвердившихся, но мало изученных комплексных вмешательств, процедура оценки проходит в обратном порядке: сначала решается вопрос об общей клинической эффективности и безопасности применения вмешательства, а затем (если этот этап прошел успешно), выясняют вопрос его специфической эффективности.
Очень важную информацию об эффективности лечения можно получить, анализируя качество жизни, так как при большинстве хронических заболеваний оценка пациентом своего состояния является самым важным показателем здоровья [46]. Этот абсолютно субъективный параметр, характеризующий личный опыт болезни пациента, может быть изучен лишь в качественных исследованиях, и в данной области это лучший путь получения доказательств.
В медицине более точным является термин «качество жизни, связанное со здоровьем» (КЖСЗ), объединяющий психологическое, социальное, физическое и духовное благополучие больного, при этом, как указывает A. Bowling (1996), Возможна оценка КЖСЗ одного человека, группы людей, слоев населения и общества в целом.
КЖСЗ – мультифакторный критерий. Его основными характеристиками являются многомерность (единый комплекс компонентов как связанных, так и не связанных с заболеванием), изменяемость во времени (возможность изменения в зависимости от состояния больного, обусловленного эндогенными и экзогенными факторами) и зависимость от мнения больного (участие больного в оценке собственного состояния).
В настоящее время доказано, что параметры КЖСЗ обладают независимой прогностической значимостью, и часто являются более точными факторами прогноза выживаемости и состояния больного во время лечения, чем общесоматический статус. По мнению F. Joly и соавт. (1996), при хронических состояниях в фазе ремиссии КЖСЗ является основным критерием оценки состояния больного.
Кроме того, изучение качества жизни делает возможным обоснование методов лечения с учетом оценки стоимости болезни (cost of illness), минимизации затрат (cost-minimization), показателей «стоимость-эффективность» (cost-effectiveness), «стоимость-полезность» (cost-utility), «стоимость-польза» (cost-benefit) и «польза-стоимость/полезность» (benefit-cost/utility).
Таким образом, циркулярная модель, с присущей ей гибкостью и способностью подстраиваться к характеристикам индивидуума, помогает описать комплекс взаимодействий между пациентом и врачом, как единую общность знаний, основанную на систематических обзорах, РКИ, обзорах качественных исследований, данных о безопасности и затратности вмешательства и личном клиническом опыте.
Планируя исследование, исследователь будет поставлен перед необходимостью вначале решить именно этот вопрос: что выбрать – РКИ или циркулярную модель.
Ответ во многом подскажет цель, поставленная исследователем. В «линейных» исследованиях – например, параллельных кроссекционных, посвященных изучению одного вмешательства (оценка клинической эффективности препарата, выделение его плейотропных эффектов и т.д.) вполне допустимы и эффективны классические РКИ.
Многоуровневые исследования – оценка эффективности вмешательства по комплексу параметров, сравнение схем лечения с различным и неравномерным количеством лекарственных компонентов, комплексные эпидемиологические и фармакоэкономические исследования – приведут к необходимости использования многоуровневой циркулярной модели.