Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики. Пособие для врачей

Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кетлинская О. С., Петров А. Ю., Комиссаров С. Н., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Суханов Д. С., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Козько В. М., Бондарь А. Е.,

Определение показателей интерферонового ответа

Исследования последних лет открывают новые свойства системы интерферона, напрямую или косвенно связанные с функционированием иммунной системы - регуляция активности трофобластов, нейроэндокринные функции, регуляция роста и дифференцировки клеток.

Рецепторы для ИФН-альфа экспрессированы на подавляющем большинстве клеток организма, включая и иммунокомпетентные клетки. Индуцированные ИФН-альфа белки могут опосредовать различные эффекты: ингибицию репликации вирусов, супрессию клеточной пролиферации и экспрессии онкогенов, нарушение клеточной дифференцировки или иммунорегуляцию.

Блокирование интерферонами стадии инициации трансляции и разрушение и-РНК вируса обусловливают его универсальный механизм действия при инфекциях, вызванных вирусами с различным генетическим материалом. Синтез интерферонов в клетке сопровождается развитием в ней антивирусного состояния, проявляющегося в активации ферментных систем, из которых наиболее хорошо изучены ферменты: 2-5-олигоаденилат-синтетаза, eIF-2a протеинкиназа, Мх-белки. Индуцированные ИФН-альфа белки оказывают выраженное иммуномодулирующее действие на макрофаги, NK-клетки, Т- и В-лимфоциты, стволовые клетки костного мозга. ИФН-альфа повышает экспрессию антигенов гистосовместимости - HLA I класса, FcgR, Т-клеточных антигенов и рецепторов, а так же других молекул.

Рекомбинантные ИФН, являясь аналогами естественных пептидных биорегуляторов, обладают спектром биологической активности, идентичным эндогенным молекулам. Основная цель их использования как лекарственных препаратов - восполнение недостатка естественных медиаторов и воспроизведение их биологических функций, в частности противовирусной активности.

При применении препаратов ИФН существуют периоды, когда их концентрация существенно снижается, а процессы вирусной репликации преобладают над элиминацией, происходит неизбежное инфицирование новых гепатоцитов, в связи с чем, оправдано сочетанное применение препаратов других фармакологических групп с целью повышения эффективности противовирусной терапии.

Показанием для применения интерферона при хроническом гепатите являются обнаружение в сыворотке вирусных ДНК или РНК, повышение уровня сывороточных трансаминаз в 1,5 раза и более и данные гистологического обследования биоптатов печени.

Клетки «хозяина», отвечая на вирусную инфекцию запускают транскрипционную программу, которая приводит клетки в противовирусное состояние. Клетки, подвергающиеся этому ответу, синтезируют и выделяют ИФН-альфа, который придает соседним неинфицированным клеткам резистентность к вирусной инфекции. Связывание ИФН-альфа с его клеточным поверхностным рецептором индуцирует тирозинкиназа, позволяя белкам этого фермента связывать и формировать комплекс с ИФН-стимулируемым генным фактором 3, который транслоцируется в ядро, связываясь с ИФН-стимулируемым отвечающим элементом, активирует транскрипцию генов.

Помимо прямого противовирусного действия ИФН-гамма способствует удалению вируса из организма через другие механизмы. Так, ИФН-гамма и ФНО синергично активизируют экспрессию гена хемокина RANTES, который играет ключевую роль в хемоаттракции лейкоцитов в очаг воспаления. ИФН-гамма вызвает продукцию окиси азота (NO) в макрофагах, который играет ключевую роль не только в антимикробной, но и в антивирусной иммунологической защите.

В дополнении к противовирусным эффектам, проявляющимся на уровне единичной клетки, и ИФН-альфа и ИФН-гамма модулируют множество иммунорегуляторных функций, включающих взаимодействия между клетками, например: NК клеток и Th-клеток с клетками, зараженными вирусом. Цитотоксические Т-лимфоциты играют особенно важную роль. Они распознают пептиды, производные от вирусных белков, когда они представлены на инфицированных клетках в комплексе с белками. Вирусспецифичное, распознавание и киллинг инфицированных клеток активированными Т-лимфоцитами - ключевой компонент ответа хозяина и излечения от инфекции.

Универсальность системы интерферона послужила основанием для интегрального понятия "интерфероновый статус", в этот термин входят параметры, адекватно определяющие состояние системы интерферона: содержание различных типов ИФН в циркулирующей крови, способность лейкоцитов продуцировать ИФН разных типов спонтанно и при соответствующей индукции in vitro. В целом изучение интерферонового ответа организма позволяет получить комплексную оценку состояния не только системы неспецифической резистентности, но и состояния иммунной системы. Это делает метод оценки показателей интерферонового статуса особенно актуальным в случае большинства вирусных инфекций, а также при различных формах иммунопатологии.

Наиболее информативными и достаточно простыми и доступными показателями интерферонового ответа является количественное определение общего (эндогенного, сывороточного) ИФН и способности лейкоцитов к индуцированной продукции ИФН-альфа и ИФН-гамма. Комплекс этих показателей позволяет получить информацию о стадии заболевания, глубине развития патологического процесса.

Таблица 1.

Показатели эндогенного интерферона у больных с различными клиническими формами вирусных гепатитов

* р<0.001 в сравниваемых показателях со здоровыми лицами.

При обследовании здоровых лиц установлено, что у подавляющего большинства содержание циркулирующего в крови (эндогенного) ИФН не превышает следовых количеств (3.8±0.5), это сопровождается выраженной способностью лейкоцитов здоровых лиц продуцировать ИФН in vitro. При вирусных гепатитах наблюдается значительный дисбаланс системы ИФН, проявляющийся в изменении способности лейкоцитов продуцировать разные типы ИФН.

Таблица 2.

Индуцированная продукция различных типов интерферона у больных

 различными клиническими формами вирусных гепатитов

* р<0.001 в сравниваемых показателях со здоровыми лицами

При ОВГВ и ОВГВ+ХВГС наблюдается значительное повышение содержания сывороточного ИФН на фоне выраженного снижения индукционной способности лейкоцитов к продукции ИФН-альфа. Такая картина отражает реакцию организма на присутствие реплицирующегося вируса. Вырабатывается фактор, ингибирующий вирусную репродукцию, а повышение содержания ИФН в физиологических жидкостях приводит к временному снижению его синтеза по механизму отрицательной обратной связи.

Представленные данные (табл.1-2) свидетельствуют о достоверном дисбалансе системы ИФН при всех наблюдаемых клинических формах вирусных гепатитов, что является основанием для применения препаратов интерферона (его индукторов) в комплексной терапии вирусных поражений печени.