Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики. Пособие для врачей

Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кетлинская О. С., Петров А. Ю., Комиссаров С. Н., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Суханов Д. С., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Козько В. М., Бондарь А. Е.,

Особенности проявлений НВ – НС - вирусной инфекции на современном этапе

Среди обследованных нами пациентов большинство составили больные ХВГС молодые люди, средний возраст которых 31,1±13,4 лет. Средний возраст больных ХВГВ составлял 36,1±16,0 лет, но женщины были заметно старше мужчин, соответственно 45,4±16,5 лет против 31,9±13,9 лет. При этом доминирующими факторами передачи среди пациентов с ХВГС были манипуляции (27,4%) и внутривенное введение наркотиков (18,8%). У значительной части больных путь передачи был неизвестен (32,4%). У 66,1% обследованных пациентов с ХВГВ факторы инфицирования вирусом гепатита B не установлены.

Сопутствующая патология была довольно распространённой и обнаружена у 73,5% обследованных больных с ХВГС. Доминировали здесь заболевания органов ЖКТ, распространена патология эндокринной системы, гематологические нарушения, болезни почек, что соответствует литературным данным о том, что у больных ХВГС часто встречается патология щитовидной железы, заболевания крови из-за способности вируса к внепечёночной репликации и иммунопатологических нарушений.

Довольно редко встречались заболевания кожи (красный плоский лишай, псориаз, васкулит), патология суставов.

Среди сопутствующих заболеваний у больных ХВГВ преобладала патология ЖКТ, реже встречались другие болезни и состояния. У 26,1% не было сопутствующей патологии.

Клиническая картина болезни отражает избыточное образование различных цитокинов, которые циркулируют в крови и определяют главные симптомы болезни, а также степень повреждения клеток печени. С другой стороны, редкое обнаружение тяжёлой печёночной дисфункции отражает большие компенсаторные возможности печени, которые могут быть связаны с эффективной регенерацией печёночных клеток.

Наиболее частыми жалобами больных с ХВГВ были боли в правом подреберье (54,9%) и общая слабость (53,8%), встречались тошнота и анорексия, редко регистрировались внепечёночные проявления (13,9%). Клинические симптомы отсутствовали у 14,8% пациентов. При объективном обследовании определялись гепатомегалия (66,1%) и желтуха у 38,3% пациентов. Регистрировались симптомы печёночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии значительно чаще, чем у больных с ХВГС: внепечёночные знаки на коже у 13%, геморрагический синдром у 5,2% больных, отёчно-асцитический синдром у 20% пациентов, ВРВ пищевода в 6,1% случаев, энцефалопатия у 5,2% больных. При лабораторном обследовании гемограмма и протеинограмма были в пределах нормальных значений и у больных ХВГС, и у больных ХВГВ. У пациентов с ХВГС были незначительно повышены уровень билирубина и показатели холестаза. При изучении биохимической активности большинство больных (65,8%) имели нормальные или незначительно повышенные трансаминазы, что может быть связано со способностью вируса гепатита C подавлять иммунный ответ. У больных с ХВГВ регистрировалось значительное повышение показателей холестаза (ГГТП и билирубин). У большей части больных (70,4%) уровень трансаминаз незначительно превышал норму. Довольно точно с биохимической активностью коррелировало определение Ig M anti-HCV. Ультразвуковое обследование органов брюшной полости у больных ХВГС показало, что чаще всего встречались диффузные изменения печени (75,9%) и гепатомегалия (38%). Нечасто обнаруживались портальная гипертензия (27,8%) и спленомегалия (24,1%). Ультразвуковое обследование органов брюшной полости у пациентов с ХВГВ чаще всего демонстрировало диффузные изменения печени (68,8%), реже гепатомегалию (33,8%) и спленомегалию (13,0%). Портальная гипертензия определялась у 31,2% больных, асцит в 2,6% случаев. Очень часто регистрировались изменения поджелудочной железы и патология ЖВП.

В соответствии с иммунопатологическими механизмами НС-вирусной инфекции патологический процесс может быть классифицирован по четырем категориям.

Первое: иммунокомплексные нарушения, связанные с циркуляцией комплексов вирусный антиген - антитело, включающие васкулит и смешанную криоглобулинемию; второе: аутоантитела; третье: нарушения, связанные с локальным противовирусным ответом иммунной системы на репликацию вируса вне печени, включает аутоиммунный тиреоидит; четвёртое: избыточная продукция цитокинов.

Нарушение баланса цитокинов, образуемых Т-хелперами 1 и 2 типов (Th 1 и Th 2), играют важную роль в иммунопатогенезе ХВГС. Т-хелперы 2 типа вырабатывают цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13), которые способствуют хронизации инфекции, вирусной персистенции, выработке аутоантител, стимулируя реакции гуморального иммунитета, усиливающие апоптоз и некроз печёночных клеток. В то же время, Т-хелперы 1 типа вырабатывают цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, гамма-интерферон), которые стимулируют реакции клеточного иммунитета, подавляют репликацию вируса и ограничивают течение инфекции.

Цитокины, вырабатываемые локально в печени и циркулирующие в системном кровотоке, способны принимать участие в контроле вирусной репликации и клеточной пролиферации. Уровень цитокинов может использоваться для оценки механизмов и факторов повреждения клеток печени.

У больных ХВГС отмечается дисбаланс в образовании различных цитокинов с увеличением содержания ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ФНО -α и уменьшением уровней ИЛ-2, ИНФ -γ, что проявляется различными клиническими синдромами, развитием иммунопатологических нарушений, усилением повреждения печени и регенерации печёночных клеток.

Нами изучен спектр циркулирующих аутоантител у больных ХВГС и у больных ХВГВ. По демографическим параметрам пациенты, имеющие в крови аутоантитела и те, у кого они отсутствовали, не различались. Циркулирующие антитела были в крови у 17,3% пациентов с ХВГС и у 13,3% больных с ХВГВ. Чаще всего у больных ХВГ обнаруживали антигладкомышечные антитела. При увеличении биохимической активности ХВГС аутоантитела чаще регистрировали в крови обследованных пациентов, а у больных с циррозом печени, чаще, чем с гепатитом. При различной синтетической функции печени различий по частоте циркуляции антител не обнаружено. В то же время, у больных ХВГС аутоантитела определялись при наличии кожного васкулита, сахарного диабета 1 типа, хронического гломерулонефрита, гематологических нарушениях, аутоиммунном тиреоидите. У больных с аутоантителами отмечалась более высокая биохимическая активность и повышение показателей холестаза. У больных ХВГВ такой закономерности не наблюдалось.

Клиническая картина болезни у больных циррозом печени и ГЦК яркая, отмечается большое количество осложнений, связанных с тяжёлым нарушением функции печени. В то же время по сопутствующей патологии статистически значимых различий между группами больных не получено. Анализируя показатели гемограммы, можно заключить, что лишь по уровню тромбоцитов больные с ХВГС отличались от других больных. СОЭ у больных с циррозом печени и ГЦК было повышено по сравнению с больными ХВГС, как отражение диспротеинемии. Отмечена более высокая биохимическая активность ХВГС по сравнению с больными ГЦК. При изучении клинических симптомов и синдромов, гемограммы и биохимических показателей, в зависимости от морфологической активности ХВГС и ХВГВ определённых закономерностей не обнаружено. Больные с ХВГВ, по сравнению с ХВГС при сходных морфологических данных имеют более яркое клиническое течение болезни.

При изучении ИГА и ГИС у больных ХВГС, циррозом печени и ГЦК были получены статистически значимые различия между этими показателями. У больных ХВГС преобладала слабо выраженная и умеренная гистологическая активность воспалительного процесса в печени (75,5% больных). Но среди всех больных ХВГС лишь в 6,1% был отмечен умеренный фиброз. В остальных случаях все больные имели слабый фиброз. Пациентов с тяжёлым фиброзом не было. Между гистологическим индексом фиброза и индексом гистологической активности прослеживалась умеренная корреляция. У больных хроническим вирусным гепатитом B чаще регистрировались тяжёлые морфологические изменения в печени в виде тяжёлого фиброза у 5% больных, хотя достоверных различий между двумя группами получено не было.

При изучении биохимической активности у больных ХВГС не прослеживалась корреляция между уровнем АлАт и ИГА в отличие от больных ХВГВ, у которых была достоверная корреляция между этими показателями. В то же время у пациентов с ХВГС по сравнению с ХВГВ отмечалась более высокая биохимическая активность, соответственно 103,3±85,7 МЕ/л, против 51,2±41,8 МЕ/л. Синтетическая функция печени (уровень альбумина) не нарушалась.

Вирусная активность оценивалась с помощью определения процента NS-3 позитивных гепатоцитов в печени. Можно отметить, что у больных с ХВГС при повышении ИГА отмечалось уменьшение% NS-3 позитивных гепатоцитов от 66,0±10,4% до 42,5±13,4%. Процент NS-3 позитивных гепатоцитов прогрессивно снижался у больных циррозом печени и ГЦК до 47,3±28,8% и 28,7±19,1% соответственно, параллельно с увеличением воспалительной активности и тяжести фиброза.

Таким образом, морфологическое исследование пациентов с ХВГС отражает различные степени гистологической активности в печени, но при этом, признаков тяжёлого фиброза в печени, отражающего быстрое прогрессирование болезни с исходом в цирроз и ГЦК обнаружено не было. Количество Ki-67 положительных клеток в печени прямо связано с индексом гистологической активности Knodell и уровнем трансаминаз, что отражает усиление регенерации печёночных клеток при повреждении печени.

У больных с ХВГС ИПА гепатоцитов составлял 5,9±3,9%, а синусоидных клеток 2,1±2,0%. У больных с циррозом печени и ГЦК пролиферация печёночных клеток была резко снижена (исключая опухолевую ткань). Вирусная активность слабо связана с количеством Ki-67 положительных клеток и не влияет на регенерацию печени, которая напрямую зависит от степени гепатоцеллюлярного повреждения.

Таким образом, основной причиной повреждения печёночных клеток на ранних этапах HCV-инфекции может быть цитопатический эффект вируса. Возможно, вирус гепатита C вызывает опосредованное усиление пролиферации печёночных клеток за счёт стимуляции воспаления и некроза. При прогрессировании болезни у больных циррозом печени и ГЦК доминирует иммунологически опосредованный цитолиз гепатоцитов, а вирусная нагрузка в ткани печени снижается. У больных с циррозом печени и ГЦК нарушаются межклеточные взаимодействия, продукция факторов роста в ЗРЭЦ, что приводит к ухудшению регенерации печени. Возможно, это связано с нарушением функции синусоидных клеток печени, а именно со снижением их продукции в костном мозге, дисбалансом цитокинов и иммунопатологическими нарушениями.

Регенерация гепатоцитов непосредственно зависит от не паренхиматозных клеток печени, которые являются основным источником факторов роста, и нарушение регенерации синусоидных клеток печени у больных с циррозом печени снижает пролиферативную активность гепатоцитов, что приводит к развитию печеночной недостаточности за счет снижения функциональной массы печени.

Таким образом, HCV-инфекция может вызывать усиление клеточной пролиферации и нарушать нормальную регенерацию печени. Усиление клеточной пролиферации больных с ХВГС может быть эффективным защитным механизмом, который определяет медленное прогрессирование заболевание, но со временем функциональные резервы печени истощаются, что приводит к развитию цирроза печени. Длительное воздействие факторов, стимулирующих не контролируемую клеточную пролиферацию, может быть одной из главных причин формирования ГЦК у таких пациентов.

Таким образом, можно предположить, что ХВГС отличается благоприятным течением с низким риском развития печёночной дисфункции, что связано с особенностями патогенеза болезни, включающими усиление пролиферации печёночных клеток и относительно слабую реакцию иммунной системы на присутствие вируса гепатита C в печени, особенно на ранних этапах болезни.