Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики. Пособие для врачей

Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Кетлинская О. С., Петров А. Ю., Комиссаров С. Н., Кремень Н. В., Александрова Л. Н., Суханов Д. С., Ледванов М. Ю., Стукова Н. Ю., Козько В. М., Бондарь А. Е.,

«ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ» КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения целостности печеночных клеток, а главным образом их мембран. Проведена оценка частоты встречаемости и интенсивности гепатотоксических реакций у больных, получающих противотуберкулезную терапию (основной курс) в условиях специализированного стационара. Больным (n=34) определялся фенотип реакции N-ацетилирования по способу Evans'a в модификации Л.Н.Буловской с соавт.(1990г.). Контрольную группу составили 83 человека.

Под наблюдением находилось 34 человека с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Доминирующей клинической формой был инфильтративный туберкулез легких в фазе распада в возрастной группе лиц до 35 лет (67,7%) при одинаковом соотношении полов. Среди сопутствующих заболеваний, у обследованных больных наблюдались: сахарный диабет второго типа - у 2 человек (5,9%), хронические вирусные гепатиты - у 4 человек (11,8%), язвенная болезнь желудка - у 1 человека (2,9%). У 2-х больных (5,9%) как осложнение основного заболевания установлен экссудативный плеврит. Больные получали специфическую противотуберкулезную терапию по первому или третьему режиму химиотерапии в соответствии с приказом МЗ №109 от 21.03.2003. Больным с полирезистентностью возбудителя (23,5%)после получения результатов бактериологического исследования проводилась коррекция этиотропной терапии (четвертый режим химиотерапии). Лечение проводилось на фоне применения патогенетической терапии.

Показатель N-ацетилирования сульфадимезина равный 30%, является пограничным между фенотипами «медленного» и «быстрого» N-ацетилирования. В контрольной группе число лиц с показателями активности ацетилирования до 30% составило 36 человек (43,4%),а более 30% - 47 пациентов (56,6%), что соответствует известному распределению «медленных» и «быстрых ацетиляторов» в европейской популяции. Клиническая группа, в зависимости от активности ацетилирования, составила 18 человек с уровнем активности N-AT 20.6% и 16 человек с уровнем активности N-AT- 46.0%. Помимо этого, больным (n=25) проводилось генотипическое исследование реакции N-ацетилирования (ДНК-анализ полиморфизмов генов NAT-2 по методике Cascorbi I. Et al., 1996)[11], а также определение ГИНК и его активных производных в моче (Wollenberg C. (1952) в модификации Л.И. Гребенника (1961)). Пациенты распределены на две подгруппы (I и II) с N-ацетилтрансферазной активностью до 30% и более 30% .

Таблица 19.

Сравнительный анализ ацетилирования

* различия между группами достоверны (p <0,001);

** различия между группами достоверны (p <0,05).

Сравнение результатов биохимической активности N-ацетилирования по способу D. Evans'а [в модификации Л.Н. Буловской с соавт. (1990)] и метода C. Wollenberg [в модификации Л.И. Гребенника (1961)] выявило обратную корреляцию между ними: r = - 0,55; p = 0,008 (коэффициент Спирмена).

Метод Волленберга при отрезной точке 0 - «отсутствие ГИНК в моче» - на фоне высокой чувствительности (91% ± 8,3%) при данном наблюдении демонстрирует достаточно низкую специфичность (40% ± 16%). В свою очередь, сопоставление показателя N-ацетилирования сульфадимезина с данными ДНК-анализа полиморфизмов NAT2 продемонстрировало полное соответствие результатов биохимического и генотипического методов типирования реакции N-ацетилирования. При оценке частоты встречаемости и выраженности гепатотоксических реакций у больных клинической группы учитывалась активность ферментов (АлАТ и АсАТ), превышающая максимальный уровень нормы(N)[1]. Исходно часть больных уже имела повышенный уровень активности аминотрансфераз в пределах 2N, что связано с сопутствующим вирусным поражением печени у данной группы больных.

В группе больных(n=18) с «медленным» фенотипом N-ацетилирования гепатотоксические реакции за весь срок наблюдения выявлены у 18 человек (100%). Клинически лекарственное поражение печени протекало типично - чувство тяжести в правом подреберье, тошнота, болезненность в правом подреберье при пальпации. У четверых больных (22,2%)клинических проявлений не наблюдалось, поражение печени было выявлено при плановом биохимическом исследовании. По лабораторным данным у 5(27,8%) больных с гепатотоксичностью повышалась активность только АсАТ. Изолированного повышения АлАТ не наблюдалось. У оставшихся 13(72,2%) пациентов повышалась активность обоих ферментов. При этом первый случай гепатотоксичности зафиксирован уже после 2,5 недель терапии. У четверых из них преобладал рост АлАт,у двух наблюдался рост активности обоих ферментов примерно до одинаковых значений, а у оставшихся семи преобладал рост АсАТ. В группе больных(n=16) с «быстрым» фенотипом N-ацетилирования повышение активности аминотрансфераз наблюдалось у 14 (87,5%) человек. Заболевание протекало с клинической картиной только у двух(14,3%) пациентов. У 4 (28,6%) из них повышалась активность только АсАТ. Изолированного повышения активности АлАТ также не наблюдалось, а у оставшихся 10 (71,4%) больных повышалась активность и АлАТ, и АсАТ, при этом рост второго фермента преобладал в 1,2-3 раза. При сравнительной оценке частоты повышения активности АлАт и АсАТ в группах больных с различными типами N-ацетилирования видно преобладание по частоте пациентов с «медленным» фенотипом, что говорит о многократной повторяемости у них гепатотоксических реакций (табл. 20).

Таблица 20.

Гепатотоксические реакции у больных с различным фенотипом N-ацетилирования

При этом большинство лекарственных поражений печени появляется уже на ранних сроках лечения (1-2 мес.). По мере противотуберкулезного лечения наблюдается постепенное снижение частоты проявлений гепатотоксичности у этой группы больных, что может быть связано с изменением специфической терапии на более щадящую, а также с усилением антиоксидантной и гепатопротективной терапии в ответ на первоначальные проявления цитолиза. По степени выраженности гепатотоксических реакций преобладали пациенты с умеренным повышением активности АлАТ иАсАТ (1-2N), при этом повышение уровня билирубина не отмечено. В то же время наиболее существенная разница по частоте повышения активности трансаминаз наблюдается в группе больных, у которых она составила 2-3N. В этом случае у больных с «быстрым» фенотипом N-ацетилирования повышения активности АлАТ не отмечалось, а повышение активности АсАТ наблюдалось в 2 раза реже, чем при «медленном» фенотипе. Среди «быстрых» ацетиляторов интересен больной П-ло, у которого проявления гепатотоксичности с развернутой клинической картиной наблюдалось уже в конце 1-го месяца терапии.

Результаты определение фенотипа N-ацетилирования (метод Л.Н. Буловской) не совпадают с данными генотипирования и определения активных производных ГИНК в моче. Вероятно, это можно объяснить погрешностью проведения сульфадимезинового теста. Учитывая данные двух других методик, его правильнее считать «медленным» ацетилятором.

При проведении адекватной терапии лекарственных гепатитов исчезновение клинических проявлений и нормализация активности ферментов в обеих исследуемых группах наблюдалась спустя 7-10 дней у 93,8% больных (30 человек из 32). У двух пациентов исчезли клинические проявления с тенденцией к снижению активности ферментов, но их нормализации не наблюдалось, что связано с постоянным злоупотреблением алкоголем данными больными.

Реакция ацетилирования является одной из генетически детерминированных систем детоксикации ксенобиотиков, включая лекарственные препараты. У лиц с «медленным» фенотипом реакции N-ацетилирования наблюдается более длительная циркуляция препаратов в крови, приводящая к патологическому воздействию на органы-мишени. Большинство противотуберкулезных препаратов, являющихся гепатотоксичными, выводятся после первичной детоксикации в печени, что объясняет повышенную частоту лекарственной гепатотоксичности у «медленных» ацетиляторов.

Данный факт подтверждается высокой частотой ототоксичности и лекарственной аллергии у 38.9% больных данной группы.

Нами проведена оценка эффективности терапии туберкулеза у больных с различным фенотипом N-ацетилирования (рис.2). Отмечено более частая тенденция к абациллированию и закрытию полостей распада у больных с «быстрым» фенотипом, что может быть связано с худшей переносимостью противотуберкулезных препаратов при «медленном» фенотипе.

Рисунок 2.

Таблица 21.

Эффективность лечения больных в зависимости от фенотипа N-ацетилирования

Таким образом, у пациентов с «медленным» фенотипом N-ацетилирования чаще развиваются гепатотоксические реакции как осложнение специфической терапии. Они возникают у них в более ранние сроки и неоднократно повторяются на фоне терапии. Наиболее характерными проявлениями лекарственных поражений печени являются: типичная клиническая картина, умеренное повышение активности АлАТ иАсАТ (1-3N), а также быстрая их нормализация при проведении адекватной терапии.

Таким образом, выраженность цитолиза напрямую зависит от фенотипа ацетилирования, в группе «медленных» ацетиляторов преобладают гепатотоксические реакции сповышением активности трансаминаз более 2N, в то же время повышение активности от 1 до 2N одинаково часто встречаются при любом фенотипе. При сравнении результатов определения полиморфизмов генов NAT2, фенотипического определения типа ацетилирования при нагрузке сульфадимезином и определения ГИНК и его активных метаболитов в моче получены однонаправленные результаты, что позволяет использовать данные методики для оценки степени риска лекарственных поражений печени у больных туберкулезом в современных условиях.

[1] * приведены показатели нормы: АлАТ: женщины-до 34 МЕ/л мужчины-до 40 МЕ/л; АсАТ: женщины- до 34МЕ/л мужчины- до 38МЕ/л здесь и далее под N имеется ввиду верхняя граница