Научная электронная библиотека

ИСТИННАЯ IgG-ЗАВИСИМАЯ ПУЗЫРЧАТКА: ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Махнева Н. В., Теплюк Н. П.,

Приложение

Таблица 1.

Основные принципы диагностики igg-зависимой пузырчатки

Формы

IgG-зависимой

пузырчатки

Локализация

патологического

процесса

Феномен Никольского

(прямой/

непрямой)

Цитологические

признаки

(акантолитические клетки – клетки Тцанка)

Патогистологические

признаки

(акантолиз, внутриэпидермальные пузыри)

Иммунопатоло-
гические

признаки

(специфические IgG-аутоантитела к межклеточной связывающей

субстанции

многослойного

плоского эпителия –

циркулирующие и/или фиксированные в тканях)

Кожные

покровы

Слизистая

оболочка

Клинические формы

Вульгарная

пузырчатка

(туловище, конечности, лицо,

в/ч головы)

(всегда

вовлечена; в 70% случаев – первичное место поражения

на слизистой оболочке

полости рта)

(большое

количество в виде

отдельных клеток либо пласта сгруппированных клеток)

надбазальный пузырь

(IgG в МСС

преимущественно базального

и шиповатого

слоев эпидермиса)

Вегетирующая пузырчатка

(веррукозные разрастания на поверхности эрозий, располагающиеся в естественных складках и отверстий)

(реже, чем при вульгарной

пузырчатке)

(изобильное

количество)

надбазальный пузырь

(IgG в МСС

преимущественно базального

и шиповатого

слоев эпидермиса)

Листовидная пузырчатка

(в/ч головы, лицо,

грудная

клетка)

(резко положительный)

(умеренное

количество)

субкорнеальный пузырь

(IgG в МСС

преимущественно шиповатого

и зернистого

слоев эпидермиса)

Себорейная

пузырчатка

(сочетание клинических признаков листовидной пузырчатки

и красной волчанки)

(крайне редко, около 9%

случаев)

(умеренное

количество)

субкорнеальный пузырь

(IgG в МСС

преимущественно шиповатого

и зернистого

слоев эпидермиса)

Патогенетические формы

Паранеопластическая

пузырчатка

(полиморфизм кожных высыпаний)

(как правило, тотальное

поражение

слизистых

оболочек)

надбазальный пузырь,

некроз и

вакуолизация кератиноцитов

(IgG в МСС

всех слоев

эпидермиса)

Лекарственно-индуцированная пузырчатка

(может иметь сходную

клиническую картину с вульгарной, листовидной или себорейной формами пузырчатки)

(крайне редко)

микропузырь на уровне

базального

или зернистого слоев

эпидермиса

(IgG в МСС

базального/

шиповатого либо шиповатого/

зернистого

слоев эпидермиса)

Примечание: МСС – межклеточная связывающая субстанция

Таблица 2

Некоторые основные лекарственные препараты,
используемые в терапии igg-зависимой пузырчатки

Лекарство	Действие	Доза	Обследование до начала терапии	Мониторинг	Побочные реакции
Глюкокортикостероиды	Системный ингибирующий эффект на клеточно-воспалительные процессы происходит на уровне регуляции генов и достигается за счет взаимодействия кортикостероида со специфическими рецепторами чувствительных клеток во многих тканях. Способствуют снижению: • продукции медиаторов воспаления; • продукции и количества циркулирующих иммунокомпетентных клеток; • активации системы комплемента; • активности макрофагов и фибробластов, вовлеченных в хронический воспалительный процесс.	80-100 мг/сут per os в перерасчете на преднизолон с поэтапным снижением дозы до поддерживающей (не менее 10 мг/сут в перерасчете на преднизолон).	• Туберкулез • Вирус иммунодефицита человека, • Вирусный гепатит В • Вирусный гепатит С • Сифилис	Системный: • Гипертензия • Психоз • Сахарный диабет • Увеличение массы тела • Катаракта • Стероидная миопатия • Вторичная пиодермия Слизистая оболочка • Кандидоз • Атрофия слизистой	• Гипертензия • Психоз • Сахарный диабет • Увеличение массы тела • Катаракта • Кандидоз • Атрофия слизистой • Стероидная миопатия • Вторичная пиодермия
Азатиоприн	Имидазольное производное 6-меркаптопурина (антиметаболит пуринов): • легко проникает через клеточные мембраны и внутриклеточно конвертируется в производные пурина, включая активный нуклеотид (тиоинозиновая кислота); • тиоинозиновая кислота угнетает биосинтез нуклеиновых кислот, вызывая повреждение ДНК через включение «ложного» производного пурина; • это действие способствует подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов и, как следствие, их функциональным нарушениям. Пролиферация T- и B-лимфоцитов, не являющаяся источником естественных нуклеотидов, полностью зависима от синтеза пуринов de novo, которая ингибируется дополнительным метаболитом. Другие типы клеток могут использовать альтернативные пути биосинтеза нуклеиновых кислот.	100-150 мг/сут per os с постепенным снижением дозы до полной отмены	• Тиопурин метилтрансфераза (исключить риск развития аплазии костного мозга) • Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Электролиты • Мочевина • Креатинин	Клинический анализ крови еженедельно в течение первых 8 недель, далее – ежемесячно	Тяжелые побочные реакции с ингибиторами ксантиноксидазы (например, аллопуринол)
Метотрексат	Антиметаболит цитотоксический. Аналог фолиевой кислоты. Как конкурентоспособный ингибитор фермента дигидрофолатредуктазы способен предотвращать регенерацию промежуточных (например, тетрагидрофолат) продуктов, необходимых для синтеза пуринов, и синтез ДНК посредством влияния на образование тимидилата (специфический компонент ДНК): • активно пролиферирующие ткани (стволовые клетки костного мозга, кожа и лимфоциты, клетки слизистой оболочки полости рта) – наиболее чувствительны к воздействию метотрексата; • метотрексат обладает наиболее мощным цитостатическим действием на Т- и В-лимфоциты, чем на другие клетки, т. к. пролиферация лимфоцитов полностью зависима от синтеза пуринов de novo. Другие типы клеток могут использовать альтернативные пути биосинтеза нуклеиновых кислот	25 мг/сут в/м один раз в неделю до достижения положительного клинического эффекта	• Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Электролиты • Мочевина • Креатинин • Вирус иммунодефицита человека • Вирусный гепатит В • Вирусный гепатит С	Клинический анализ крови еженедельно в течение первых 8 недель, далее – ежемесячно	• Гепато/нефротоксичность • Язвенный стоматит • Подавление костномозгового кроветворения • Иммуносупрессия
Циклоспорин	Ингибитор кальциневрина: • предотвращает дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-клеток и его транслокацию в ядро, в результате чего Т-клетки не способны реагировать на специфическую антигенную стимуляцию • связывается с цитозольным белком, циклофилином, Т-лимфо-цитов. Образовавшийся комплекс циклоспорин-циклофилин ингибирует кальциневрин, который обычно стимулирует транскрипцию интерлейкина-2 (ИЛ-2) • способствует снижению продукции лимфокинов и высвобождению ИЛ-2. Далее происходит снижение функции эффекторных Т-клеток; • обеспечивает увеличение экспрессии трансформирующего фактора роста бета, который является мощным ингибитором ИЛ-2, стимулирующий пролиферацию клеток (в т. ч. лимфоцитов).	Ежедневный пероральный прием дозы, не превышающей 5 мг/кг массы тела, с постепенным снижением дозы до 50 мг/сут с последующим ее отмены.	• Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Электролиты • Мочевина • Креатинин	Определение уровня креатинина крови и мочи еженедельно в течение первых 8 недель, далее – ежемесячно	• Нефротоксичность • Гипертрихоз • Гипертензия
Внутривенный иммуноглобулин человека нормальный	Высокоочищенный препарат иммуноглобулина (Ig), выделенный из плазмы крови 15.000 здоровых доноров, с высокой концентрацией IgG и широким специфическим спектром против различных антигенов. При аутоиммунных заболеваниях механизм его действия не имеет четкого определения. Вероятно, оно многофакторное и включает в себя: • обеспечение анти-идиотипическими антителами; • модуляцию экспрессии и функции Fс-рецепторов; • нейтрализацию действия патогенных антител, блокирующих активацию комплемента; • уменьшение секреции провоспалительных цитокинов через модуляцию дендритных клеток и активацию Т- и В-клеток; • регулирование эндогенных ингибиторов каспаз, защищающие кератиноциты от проапоптотических молекул; • подавление развития акантолиза.	Ежедневное в/в введение в течение 3-5 дней 2 г/кг массы тела	• Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Креатинин	• Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Креатинин	• Лихорадка • Головная боль • Сердцебиение • Гипертензия • Желудочно-кишечное кровотечение • Возрастание уровня креатинина • Изменение показателей печеночных функциональных тестов • Анемия
Ритуксимаб	Генно-инженерные химерные мышино-человеческие моноклональные антитела, которые специфично связываются с CD20-антигеном (трансмембранная молекула, которая локализуется исключительно на пре-В- и зрелых B-лимфоцитах). Этот негликозилированный фосфопротеин обнаружен на нормальных и злокачественных В-лим-фоцитах, но не на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях. Ритуксимаб: • ингибирует CD20-специфи-ческие молекулы, которые регулируют ранние процессы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов; • приводит к истощению циркулирующих аутореактивных В-клеток (до 12 месяцев) и, предположительно, способствует подавлению dsg3-специфи-ческих CD4+ Т-лимфоцитов и ассоциированное с этим высвобождение провоспалительных цитокинов, обеспечивая иммунологическую толерантность	375 мг/м2 (площадь поверхности тела) один раз в неделю в течение 4 недель;	• Туберкулез • Вирус иммунодефицита человека • Вирусный гепатит В • Вирусный гепатит С	Инфекции	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Иммуно- адсорбция	Экстракорпоральный метод лечения для селективного (выборочного) удаления из плазмы антител и циркулирующих иммунных комплексов. Этот метод отличается от плазмафереза, при котором происходит неспецифическое удаление белков плазмы, включая факторы свертываемости крови, гормоны и альбумин, таким образом, требующих замещения свежезамороженной плазмы или альбумина.	Первые три процедуры проводят ежедневно, четвертую – на 8 день, затем последующие 19 процедур – длительно с интервалом от 1 до 4 недель.	• Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Электролиты	• Инфекции • Клинический анализ крови • Печеночные функциональные тесты • Электролиты	• Сепсис вследствие катетеризации • Пневмония, вызванная Pneumocystis jerovecii • Гипотензия • Брадикардия • Гипокальциемия • Парестезия • Анемия

Лекарство

Действие

Доза

Обследование

до начала

терапии

Мониторинг

Побочные реакции

Глюкокортикостероиды

Системный ингибирующий эффект на клеточно-воспалительные процессы происходит на уровне регуляции генов и достигается за счет взаимодействия кортикостероида со специфическими рецепторами чувствительных клеток во многих тканях.

Способствуют снижению:

• продукции медиаторов воспаления;

• продукции и количества циркулирующих иммунокомпетентных клеток;

• активации системы комплемента;

• активности макрофагов и фибробластов, вовлеченных в хронический воспалительный процесс.

80-100 мг/сут per os в перерасчете на преднизолон с поэтапным снижением дозы до поддерживающей (не менее
10 мг/сут в перерасчете на преднизолон).

• Туберкулез

• Вирус иммунодефицита

человека,

• Вирусный

гепатит В

• Вирусный

гепатит С

• Сифилис

Системный:

• Гипертензия

• Психоз

• Сахарный

диабет

• Увеличение

массы тела

• Катаракта

• Стероидная

миопатия

• Вторичная

пиодермия

Слизистая

оболочка

• Кандидоз

• Атрофия

слизистой

• Гипертензия

• Психоз

• Сахарный диабет

• Увеличение массы тела

• Катаракта

• Кандидоз

• Атрофия слизистой

• Стероидная миопатия

• Вторичная пиодермия

Азатиоприн

Имидазольное производное 6-меркаптопурина (антиметаболит пуринов):

• легко проникает через клеточные мембраны и внутриклеточно конвертируется в производные пурина, включая активный нуклеотид (тиоинозиновая кислота);

• тиоинозиновая кислота угнетает биосинтез нуклеиновых кислот, вызывая повреждение ДНК через включение «ложного» производного пурина;

• это действие способствует подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов и, как следствие, их функциональным нарушениям.

Пролиферация T- и B-лимфоцитов, не являющаяся источником естественных нуклеотидов, полностью зависима от синтеза пуринов de novo, которая ингибируется дополнительным метаболитом. Другие типы клеток могут использовать альтернативные пути биосинтеза нуклеиновых кислот.

100-150 мг/сут per os с постепенным снижением дозы до полной отмены

• Тиопурин метилтрансфераза (исключить риск

развития

аплазии костного мозга)

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Электролиты

• Мочевина

• Креатинин

Клинический анализ крови еженедельно

в течение

первых 8 недель, далее – ежемесячно

Тяжелые побочные реакции с ингибиторами ксантиноксидазы (например, аллопуринол)

Метотрексат

Антиметаболит цитотоксический. Аналог фолиевой кислоты. Как конкурентоспособный ингибитор фермента дигидрофолатредуктазы способен предотвращать регенерацию промежуточных (например, тетрагидрофолат) продуктов, необходимых для синтеза пуринов, и синтез ДНК посредством влияния на образование тимидилата (специфический компонент ДНК):

• активно пролиферирующие ткани (стволовые клетки костного мозга, кожа и лимфоциты, клетки слизистой оболочки полости рта) – наиболее чувствительны к воздействию метотрексата;

• метотрексат обладает наиболее мощным цитостатическим действием на Т- и В-лимфоциты, чем на другие клетки, т. к. пролиферация лимфоцитов полностью зависима от синтеза пуринов de novo. Другие типы клеток могут использовать альтернативные пути биосинтеза нуклеиновых кислот

25 мг/сут в/м один раз в неделю до достижения положительного клинического эффекта

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Электролиты

• Мочевина

• Креатинин

• Вирус иммунодефицита человека

• Вирусный

гепатит В

• Вирусный

гепатит С

Клинический анализ крови еженедельно

в течение первых 8 недель, далее – ежемесячно

• Гепато/нефротоксичность

• Язвенный стоматит

• Подавление костномозгового кроветворения

• Иммуносупрессия

Циклоспорин

Ингибитор кальциневрина:

• предотвращает дефосфорилирование ядерного фактора активированных Т-клеток и его транслокацию в ядро, в результате чего Т-клетки не способны реагировать на специфическую антигенную стимуляцию

• связывается с цитозольным белком, циклофилином, Т-лимфо-цитов. Образовавшийся комплекс циклоспорин-циклофилин ингибирует кальциневрин, который обычно стимулирует транскрипцию интерлейкина-2 (ИЛ-2)

• способствует снижению продукции лимфокинов и высвобождению ИЛ-2. Далее происходит снижение функции эффекторных Т-клеток;

• обеспечивает

увеличение экспрессии трансформирующего фактора роста бета, который является мощным ингибитором ИЛ-2, стимулирующий пролиферацию клеток (в т. ч. лимфоцитов).

Ежедневный пероральный прием дозы, не превышающей 5 мг/кг массы тела,

с постепенным снижением дозы

до 50 мг/сут с последующим ее отмены.

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Электролиты

• Мочевина

• Креатинин

Определение уровня креатинина крови

и мочи еженедельно в течение первых 8 недель, далее – ежемесячно

• Нефротоксичность

• Гипертрихоз

• Гипертензия

Внутривенный иммуноглобулин

человека нормальный

Высокоочищенный препарат иммуноглобулина (Ig), выделенный из плазмы крови 15.000 здоровых доноров, с высокой концентрацией IgG и широким специфическим спектром против различных антигенов. При аутоиммунных заболеваниях механизм его действия не имеет четкого определения. Вероятно, оно многофакторное и включает в себя:

• обеспечение анти-идиотипическими антителами;

• модуляцию экспрессии и функции Fс-рецепторов;

• нейтрализацию действия патогенных антител, блокирующих активацию комплемента;

• уменьшение секреции провоспалительных цитокинов через модуляцию дендритных клеток и активацию Т- и В-клеток;

• регулирование эндогенных ингибиторов каспаз, защищающие кератиноциты от проапоптотических молекул;

• подавление развития акантолиза.

Ежедневное в/в введение в течение

3-5 дней

2 г/кг массы тела

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Креатинин

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Креатинин

• Лихорадка

• Головная боль

• Сердцебиение

• Гипертензия

• Желудочно-кишечное кровотечение

• Возрастание уровня креатинина

• Изменение показателей печеночных функциональных тестов

• Анемия

Ритуксимаб

Генно-инженерные химерные мышино-человеческие моноклональные антитела, которые специфично связываются с CD20-антигеном (трансмембранная молекула, которая локализуется исключительно на пре-В- и зрелых B-лимфоцитах). Этот негликозилированный фосфопротеин обнаружен на нормальных и злокачественных В-лим-фоцитах, но не на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях. Ритуксимаб:

• ингибирует CD20-специфи-ческие молекулы, которые регулируют ранние процессы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов;

• приводит к истощению циркулирующих аутореактивных В-клеток (до 12 месяцев) и, предположительно, способствует подавлению dsg3-специфи-ческих CD4+ Т-лимфоцитов и ассоциированное с этим высвобождение провоспалительных цитокинов, обеспечивая иммунологическую толерантность

375 мг/м2 (площадь

поверхности тела) один раз в неделю в течение

4 недель;

• Туберкулез

• Вирус иммунодефицита человека

• Вирусный

гепатит В

• Вирусный

гепатит С

Инфекции

Прогрессирующая

мультифокальная

лейкоэнцефалопатия

Иммуно-
адсорбция

Экстракорпоральный метод лечения для селективного (выборочного) удаления из плазмы антител и циркулирующих иммунных комплексов. Этот метод отличается от плазмафереза, при котором происходит неспецифическое удаление белков плазмы, включая факторы свертываемости крови, гормоны и альбумин, таким образом, требующих замещения свежезамороженной плазмы или альбумина.

Первые три процедуры проводят ежедневно, четвертую – на 8 день,

затем последующие 19 процедур – длительно с интервалом от 1 до 4 недель.

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Электролиты

• Инфекции

• Клинический анализ крови

• Печеночные функциональные тесты

• Электролиты

• Сепсис вследствие катетеризации

• Пневмония, вызванная Pneumocystis jerovecii

• Гипотензия