Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПЯТЬ ШАГОВ К УСПЕШНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

Дикке Г. Б.,

9.3. Протективные эффекты ГК

Забота о здоровье – лучшее лекарство

Японская пословица

9.3.1. Контрацепция в целях первичной профилактики нарушений в репродуктивной системе

Использование любых современных методов контрацепции для надежного предупреждения НБ необходимо при некоторых медицинских состояниях и заболеваниях в целях первичной профилактики нарушений в репродуктивной системе:

• возраст женщины моложе 19 лет и старше 35-40 лет;
• соблюдение интергенеративного интервала между родами не менее 2-2,5 лет;
• в течение года после самопроизвольных выкидышей и не менее 2 лет после пузырного заноса или хорионэпителиомы;
• не менее 2 лет после кесарева сечения;
• при проведении лучевой терапии, химиотерапии;
• при контакте с больными инфекционными заболеваниями;
• туберкулез в активной фазе;
• наследственные, психические заболевания;
• тромбофлебит при предшествующей беременности;
• сердечно-сосудистая патология (подострый эндокардит, острая фаза ревматизма, недостаточность кровообращения, гипертоническая болезнь);
• сахарный диабет в тяжелой форме;
• лимфогранулематоз;
• лейкоз;
• наличие единственной почки с нарушением функции;
• хронический гломерулонефрит;
• тяжелые заболевания печени и желчного пузыря;
• злокачественные опухоли желудка, прямой кишки, молочной железы;
• тяжелая форма бронхиальной астмы;
• свежая гонорея;
• хронический алкоголизм.

Протективное (профилактическое) действие пролонгированных

комбинированных ГК аналогично КОК и включает:

• снижение частоты внематочной беременности на 90%;
• снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза на 50-70% после 1 года приёма (за счёт снижения количества теряемой менструальной крови, перистальтической активности маточных труб, консистенции шеечной слизи);
• предотвращение развития доброкачественных новообразований яичников и матки (способность угнетать овуляцию);
• снижение риска развития рака яичников при использовании около 1 года – на 40% и спустя 10 лет – на 80%;
• положительное действие при доброкачественных заболеваниях молочной железы (снижение частоты ФКМ на 50-75%);
• снижение частоты развития рака эндометрия при длительном применении (риск снижается на 20% в год после 2 лет приёма), защитный эффект сохраняется до 15 лет после прекращения приема;
• снижение риска развития миомы матки (при пятилетней продолжительности приема ОК риск развития миомы матки снижается на 17%, а при десятилетней – на 31%);
• снижение риска развития ревматоидного артрита на 78%;
• положительное влияние на течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры;
• снижение риска развития колоректального рака (рак толстой и прямой кишок) на 40%;
• сохранение более высокой плотности костной ткани у применявших КГК в последней декаде детородного возраста.

Публикация 2010 года в одном из самых авторитетных медицинских журналов мира – в British Medical Journal – суммировала 39-летний опыт сравнительного наблюдения за большой выборкой британских женщин. Всего в когорту вошло 46 112 пациенток; в группе не применявших пероральные средства общее число женщин-лет наблюдения составило 378 006, в группе пользовательниц – 819 175. Польза КОК в целом была суммирована действительно революционным выводом: «По сравнению с женщинами, никогда не применявшими оральную контрацепцию, пользовательницы ГК имеют достоверно меньший риск смерти от всех причин (ОР=0,88; 95% ДИ: 0,82–0,93)» (Hannaford P.C. et al., 2010).

Пока получены ограниченные данные, свидетельствующие о том, что контрацептивы пролонгированного действия, содержащие только прогестагены, также обеспечивают защиту в отношении многих из перечисленных состояний.

Опыт длительного применения ЛНГ-ВМС, показывает, что она обеспечивает выраженное защитное действие в отношении гиперплазии и рака эндометрия, но оказывает незначительное влияние или не оказывает влияния на риск развития рака яичников.

Данные отдельных исследований, направленных на оценку возможного защитного действия депо ДМПА и ЛНГ-ВМС в отношении острых эпизодов ВЗОМТ оказались противоречивыми.

ДМПА, по-видимому, помогает предотвратить рецидивы вагинального кандидоза, но пока слишком рано говорить о том, что при длительном применении контрацептивов, содержащих только прогестагены, можно добиться облегчения других состояний.

9.3.2. Данные клинических исследований о протективных эффектах ГК

Лейомиома матки

Известно, что длительный прием КОК снижает риск развития лейомиомы матки. Так, при 5-летней продолжительности приема КОК риск развития лейомиомы матки снижается на 17%, а при 10-летней – на 31% (Ross R.K. et al., 1986).

Более дифференцированное статистическое исследование, включавшее 843 женщин с лейомиомой матки и 1557 женщин контрольной группы, выявило, что с увеличением продолжительности непрерывного приема КОК снижается риск развития лейомиомы матки (Chiaffarino F. et al., 1999).

Постоянные пользователи показали снижение риска на 70%, и экс-пользователи для семи и более лет, продемонстрировал снижение на 50%, то есть протективный эффект КОК сохраняется и после завершения приема.

А.Л. Тихомировым с соавт. (2011) было дано патегенетическое обоснование профилактики лейомиомы матки с использованием НоваРинга. Было показано, что в связи с отсутствием необходимости использования значимых концентраций эстрогенного компонента в составе ГК для профилактики лейомиомы матки, кроме предотвращения споттинга, а также высокой комплаентностью и практическим отсутствием побочных эффектов, использование НоваРинга для плановой контрацепции потенциально способно сокращать заболеваемость лейомиомой матки. Это достигается за счет предотвращения ежемесячных не реализованных в беременность циклических процессов, обеспечения стабильной монотонности стероидогенеза при отсроченном репродуктивном потенциале современных молодых женщин, подавления овуляции как главного триггера наиболее распространенных опухолевидных поражений репродуктивной системы, замены эндогенного прогестерона на аналог без пролиферативного воздействия на клетки миометрия.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ)

Было обнаружено, что КОК снижают риск ВЗОМТ на 50-60% (Burkman R.T., 2001). Это приводит к снижению дней госпитализации, количества используемых лекарств и оперативных процедур, а также риск внематочной беременности и бесплодия (Kaunitz A.M., 1999). Кроме того, ВЗОМТ характеризуется менее выраженной воспалительной реакцией, по данным лапароскопии (Huber J.C. et al., 2008).

Данные отдельных исследований, направленных на оценку возможного защитного действия депо ДМПА и ЛНГ-ВМС в отношении острых эпизодов ВЗОМТ оказались противоречивыми.

ДМПА, по-видимому, помогает предотвратить рецидивы вагинального кандидоза, но пока слишком рано говорить о том, что при длительном применении контрацептивов, содержащих только прогестагены, можно добиться облегчения других состояний.

Функциональные кисты яичников

Функциональные кисты яичников (ФКЯ) являются часто встречающимися образованиями органов малого таза у женщин репродуктивного возраста (до 8-20%). Наиболее распространенными являются фолликулярные кисты и кисты желтого тела (Nelson A.L., 2010). Чтобы образование можно было отнести к разряду кисты, оно должно быть не менее 2,5-3,0 см в диаметре. Как правило, ФКЯ характеризуются бессимптомным течением и выявляются случайно при осмотре или УЗИ, являются простыми (однокамерными) по своей структуре, анэхогенными и окруженны нормальной тканью яичника (Heilbrun M.E. et al., 2009).

Если ФКЯ являются бессимптомными, их можно вести консервативно под контролем УЗИ, поскольку большинство из них спонтанно исчезают в течение одного – двух менструальных циклов. Спонтанное разрешение кисты может наблюдаться в результате реабсорбции содержащейся в ней жидкости или ее разрыва. Если же кисты сопровождаются болью, персистируют более трех месяцев, увеличиваются в размерах или изменяются их структурные характеристики, хирургическое лечение может стать необходимым, поскольку в таком случае нельзя исключить патологического характера этого образования.

Так как ФКЯ развиваются в ходе процессов, сопровождающих овуляцию, ее подавление под влиянием КОК будет способствовать снижению вероятности их рецидивов. Оценка эффективности КОК в отношении возникновения кист яичников показала смешанные результаты в зависимости от дозы ЕЕ. Ранние исследования свидетельствуют о протективном эффекте высокодозированных КОК в отношении функциональных кист яичников, обусловленном подавлением функции яичников. Однако разработка более безопасных КОК с низким и ультранизким содержанием ЕЕ привела к тому, что они полностью не подавляют фолликулярную активность, что снижает протективный эффект.

Holt V.L. et al. (2003) провели исследование случай-контроль женщин в возрасте 18-39 лет с функциональными овариальными кистами с целью изучения эффекта низкодозированных КОК на их возникновение. По сравнению со снижением риска возникновения фолликулярных кист на 40-90%, отмеченным в исследованиях 1970-х годов на фоне высокодозированных препаратов, в данном исследовании выявлено только 28%-е уменьшение риска при использовании современных препаратов. Этот показатель был несколько ниже у женщин, использующих монофазные КОК, включающие 35 мкг ЕЕ, в отличие от женщин, применявших монофазные или трехфазные КОК с меньшей дозой ЕЕ.

Одной из задач при разработке новых КОК с укороченным безгормональным интервалом (режим 24/4) явилось более выраженное подавление функции яичников, а именно, фолликулогенеза и синтеза стероидов в яичниках.

Willis S.A. et al. (2006) в ходе проспективного 3-месячного исследования сравнивали уровни гормонов в сыворотке в течение 9 дней, начиная с 21 дня приема КОК и в течение всего безгормонального интервала. В первом цикле участницы получали комбинацию 30 мкг EE/3,0 мг дроспиренона (ДРСП) в режиме 21/7, а затем в течение 2 месяцев – 20 мкг EE/ 3,0 мг ДРСП в режиме 24/4. Было показано, что укорочение безгормонального интервала с 7 до 4 дней приводит к менее выраженным колебаниям эстрадиола, что способствует поддержанию более стабильных уровней гормонов, несмотря на более низкую дозу ЕЕ.

Важность сокращения безгормонального интервала для надежного подавления функции яичников была убедительно подтверждена позднее в рандомизированном двойном-слепом исследовании Klipping С. et al. (2012), проводившемся в параллельных группах у здоровых женщин 18-35 лет, получавших препараты с одинаковыми дозами гормонов (20 мкг EE/3,0 мг ДРСП), но в разных режимах – 21/7 и 24/4. В этом исследовании овариальная активность во втором цикле при применении комбинации 20 мкг EE/ДРСП в режиме 24/4 полностью подавлялась у 87,8% пациенток. При применении препарата аналогичного состава, но в режиме 21/7 полное подавление функции яичников происходило у 56% пациенток. В третьем цикле подавление фолликулогенеза происходило в этих группах участниц у 55,1% и 30% женщин соответственно.

Поскольку использование КОК уменьшает риск возникновения функциональных кист, было высказано предположение, что, возможно, эти препараты могут ускорить регресс уже существующих образований или хотя бы уменьшить их размер. Однако полученные доказательные данные не поддерживают эту гипотезу. В обзоре Кокрейна были проанализированы данные семи рандомизированных, контролируемых исследований с использованием КОК различного типа, содержащих 20-50 мкг ЕЕ и включавших в качестве прогестагенов ЛНГ или ДЗГ, для лечения функциональных овариальных кист в общей сложности у 500 женщин (Grimes D.A. et al., 2009). В двух из семи испытаний возникновение кист было связано с процедурами индукции овуляции. Основным результатом систематического обзора было самостоятельное разрешение кисты. Авторы обзора пришли к заключению, что КОК не ускоряли регресс функциональных овариальных кист по сравнению с выжидательной тактикой. Результат был сходным в независимости от того, была ли киста связана с индукцией овуляции или возникала спонтанно. К концу 1-го цикла приема КОК у 85% участниц кисты исчезли по сравнению с 89% женщин, которые не получали такого лечения (ОШ = 0,72; 95% ДИ: 0,14-3,57).

В случае длительно персистирующих кист яичников была отмечена тенденция к тому, что эти образования не являлись физиологическими по своей природе. Основываясь на этих доказательных данных, Американская Коллегия Акушеров и Гинекологов не рекомендует применение КОК для лечения уже существующих функциональных овариальных кист (ACOG Practice Bulletin No. 110…, 2010). Однако эти средства могут успешно применяться с профилактической целью при ведении женщин, для которых характерно частое образование функциональных кист.

Ревматоидный артрит

КОК уменьшают риск ревматоидного артрита на 30% и госпитализаций – на 51% (Spector T.D. et al., 1990). У женщин, использующих КОК в течение более чем пяти лет, относительный риск развития болезни легкой степени составлял 0,10 (95% ДИ: 0,01-0,06) (Jorgensen C. et al., 1996). Тем не менее, КОК, по всей видимости, не оказывают существенного влияния на долгосрочный исход заболевания (Drossaers-Bakker K.W. et al., 2002).

Минеральная плотность костной ткани

Сохранение плотности костной ткани происходит при использовании КОК у женщин с исходно низким уровнем эстрогенов (гипоэстрогенное состояние) у молодых женщин или при снижении функции яичников в пременопаузе. При длительном применении (более 5 лет) увеличивается степень защиты пропорционально к увеличению продолжительности использования (Williams JK., 2000).

Голос

Голосовые связки являются гормонально-зависимыми структурами и, следовательно, оказываются под влиянием гормонов. При избытке андрогенов (например, в климактерическом периоде) КОК, имеющие антиандрогенные свойства могут привести к улучшению голоса. Для профессиональных оперных певиц это имеет наибольшее значение, так как зависит от качества их вокального механизма, хотя ранее этот вопрос систематически не изучался.

Нами на основании эмпирических наблюдений при работе с профессиональными певицами было отмечено, что применение КОК с остаточным андрогенным эффектом оказывает влияние на высоту голоса, и по этой причине являются для них неприемлемыми, наоборот, КОК с антиандрогенным действием (ЕЕ/ЦПА), улучшают голосовые возможности.

Исследование La F.M. et al. (2007) является первым двойным слепым рандомизированным, плацебо-контролируемым испытанием для оценки действия КОК на голосовые связки у певиц во время исполнения классического репертуара, где было продемонстрировано значительное снижение неравномерности вибрации голосовых складок при использовании комбинации ЕЕ/ДРСП.

Доброкачественные заболевания молочной железы

Многие исследования показали снижение риска доброкачественных заболеваний молочной железы у пользователей КОК по сравнению с не-пользователями. Существует статистически значимое снижение риска с увеличением продолжительности приема КОК до первой доношенной беременности (Burkman R.T., 2001). Королевское общество врачей общей практики показало среди 46000 женщин, что трех-фазные КОК приводят к снижению риска фиброаденомы у молодых женщин (RCGP, 1977). Другие исследования демонстрируют снижение заболеваемости фиброзно-кистозной мастопатией на 30%, фиброаденомой – на 60% и очаговых уплотнений молочной железы – на 40% (Brinton L.A. et al., 1981).

Степень уменьшения риска возрастает при увеличении длительности срока использования. Постоянные пользователи демонстрируют самый низкий риск. Защитное действие продолжается до одного года после прекращения приема КОК (Brinton L.A. et al., 1981). Постоянное использование в течение более восьми лет связано с более низкой распространенностью внутрипротоковой гиперплазии молочной железы.

Более поздние исследования, опубликованные в обзорах отечественных авторов (Сергиенко М.Ю. с соавт., 2006; Подзолкова Н.М., 2009) объединили следующие положения:

• Через 2 года от начала применения КОК количество пациенток с дисгормональными изменениями в МЖ уменьшается на 40 %.
• Прием монофазных КОК хотя бы в течение года снижает риск возникновения ДЗМЖ на 50–75 %, причем профилактический эффект увеличивается с длительностью приема.
• Среди женщин, принимающих КОК, частота ДЗМЖ в 4 раза ниже, чем у не принимающих.
• КОК обеспечивают подавление овуляции и устраняют колебания уровней половых гормонов в организме женщины, в результате чего отсутствуют избыточная эстрогенная стимуляция органов-мишеней из-за нежелательных пиковых концентраций эстрогенов.
• Среди женщин моложе 50 лет, применяющих КОК, отсутствует увеличение риска РМЖ в случае наличия у них в анамнезе доброкачественных опухолей молочных желез.
• Снижая частоту доброкачественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы снижают риск развития РМЖ в 2 раза.

Принципы выбора КОК для пациенток с дисгомональными заболеваниями молочных желез:

• Использование исключительно монофазных комбинаций.
• Выбор препарата с наименьшей дозировкой эстрогена (20 мкг).
• Прогестин не должен обладать парциальным эстрогенным и андрогенным действием, его профиль биологической активности должен быть максимально приближен к натуральному прогестерону.

По мнению Cianci A. et al. (2007) состав с 20ЕЕ/ДРСП особенно показан для женщин с уже существующими мастодинией, фиброзно-кистозной болезнью молочной железы или у которых развивается мастодиния как побочный эффект КОК.

Высокие концентрации в плазме крови андрогенов были зафиксированы у этих женщин, поэтому прогестерон с антиандрогенной и противоотечной активностью может быть полезным.

Дроспиренон ведет себя так же, как естественный прогестерон: оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий при дозах ниже, чем те, что приводят к значительным пролиферативным эффектам в молочной железе (Otto C. et al., 2010).

Рак яичников

Снижение вероятности рака яичников — одно из важнейших преимуществ ГК, обусловленное супрессией овуляции (Maia H.J. et al., 2008). Во-первых, при приёме контрацептива не происходит повторных механических травм тканей яичника, требующих локальной пролиферации в процессе заживления. Во-вторых, клетки яичника не подвергаются активным циклическим превращениям под влиянием ФСГ и ЛГ (Huber J.C. et al., 2008).

Профилактический эффект наблюдают уже спустя 3–6 мес от начала приёма препаратов; вероятность заболеть снижается на 6% каждый год терапии, а максимальная профилактическая эффективность (до 80% сокращения риска) зарегистрирована у женщин, использующих ГК 10 лет и более. Это профилактическое преимущество не зависит от дозировок и состава контрацептива, о чём CDC (Центр контроля заболеваний, США) и Национальный институт детского здравоохранения и развития человека официально сообщили ещё в 1987 году (Schindler A.E. et al., 1987; The reduction …, 1987). Только лишь факт применения этих средств когда-либо в жизни, безотносительно длительности использования, снижает общую вероятность рака яичников на 27%, причём протективный эффект сохраняется 30 лет и дольше (Beral V. et al., 2008; Charlton B.M. et al., 2014).

Данные также показывают, что КОК могут оказывать протективное действие у женщин с наследственным риском рака яичников. Наибольшая защита наблюдается после шести и более лет потребления (ОР = 0,3; 95% ДИ: 0,1-0,7) (Schlesselman JJ., 1995). Исследование случай-контроль, в котором сравнивали BRCA 1 и BRCA2 мутации показали, что КОК предотвращают рак у носителей BRCA1 (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,45-0,71) и BRCA 2 мутации (ОР = 0,39; 95% ДИ: 0,23-0,66) (McLaughlin J.R. et al., 2007).

Пациентки с эндометриозом входят в группу более высокого риска по раку яичников, поэтому длительное использование ГК в этой когорте имеет дополнительное обоснование (Modugno F. et al., 2004).

Рак эндометрия

Даже 1 год применения ГК снижает вероятность рака эндометрия на 50%. Протективный эффект сохраняется 20 лет и более, а его выраженность возрастает (до 80% в некоторых исследованиях) по мере увеличения длительности использования (Schindler A.E., 2013). Эти результаты справедливы для трёх наиболее значимых гистологических вариантов рака: аденокарциномы, аденосквамозной карциномы и аденоакантомы.

Колоректальный рак

Восемь исследований случай-контроль продемонстрировали выраженный (до 81%) протективный эффект КОК в отношении опухолей ободочной и прямой кишки. В исследовании Королевского общества врачей общей практики относительный риск для рака толстой кишки или рака прямой кишки был 0,72 (95% ДИ: 0,58-0,90) среди тех, кто когда-либо использовал КОК (Hannaford P.C. et al., 2007). Однако протективный эффект сохраняется лишь на протяжении приёма этих средств и не коррелирует со стажем использования (Bosetti C. et al., 2009; Binefa G. et al., 2014).