Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
3.3.3.3. Паратгормон-родственный белок и плацента
Особенно важна роль ПТГрП в широком спектре физиологических процессов во время эмбрионального развития. ПТГрП необходим для нормального морфологического и функционального развития плаценты. Имеются данные о том, что ПТГрП является ключевым регулятором развития плаценты. Ishikawa E. et al. (1992) исследовали ПТГрП-подобную иммунореактивность в плаценте человека. Иммуногистохимически выявлено присутствие ПТГрП в цитоплазме синцитиотрофобластов и стромальных клетках Хофбауэра плаценты. Установлено, что синцитиотрофобласты и стромальные-клетки плаценты синтезируют PTHrP в двух основных молекулярных формах: 10–20 Кда и около 5 кДа. ПТГрП был обнаружен в плаценте различных видов (Bowden S.J. et al., 1994; Emly J.F. et al., 1994; Karperien M. et al., 1996; Curtis N.E. et al., 1998b). Рецептор ПТГрП (PTHR1,), также был обнаружен в плаценте (Karperien M. et al., 1994; Curtis N.E. et al., 1998b; Ferguson J.E. et al., 1998). ПТГрП был обнаружен в децидуальной базальной пластине (deciduas basalis), соединительной зоне и лабиринтной зоне плаценты мыши а также в аналогичных областях плаценты человека (Bowden S.J. et al., 1994; Emly J.F. et al., 1994; Karperien M. et al., 1996; Curtis N.E. et al., 1998a; Heffner L.J. et al., 1999; El-Hashash A.H.K. et al., 2005; Bond H. et al., 2008). Экспрессия ПТГрП в соединительной и лабиринтной зонах плаценты является регулятором ее развития и функционирования, влияя на пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток трофобластов.
В предимплантационном эмбрионе присутствие ПТГрП ограничивается клетками трофэктодермы (Van de Stolpe A. et al., 1993). ПТГрП был найден в ранних внеэмбриональных структурах, а также обнаружен в хориоаллантоисной плаценте (Karperien M. et al., 1996; Kovacs C.S. et al., 2002; Bond H. et al., 2008). Исследования in vitro продемонстрировали, что ПТГрП способствует дифференциации первичных и вторичных трофоблостных гигантских клеток (Nowak R. et al., 1999; El-Hashash A.H.K. et al., 2005; El-Hashash, A.H.K., Kimber, S.J. 2006). Апоптоз человеческих клеток трофобласта может быть ингибирован воздействием ПТГрП, предполагая, что он действует как фактор выживания трофобластов у человека и мышей (Crocker I. et al., 2002).
Ученые из университета Манчестера (Duval C. et al., 2017) в высокотехнологичных экспериментах на мышах с нокаутом гена фетального ПТГрП исследовали морфологическое развитие и функции плаценты в отсутствие экспрессии гена фетального ПТГрП. Экспрессия ПТГрП не обнаруживалась в клетках трофобласта плаценты мышей с делецией гена фетального ПТГрП. Нокаутные мыши не продуцировалиали ПТГрП в плаценте, как и ожидалось. Это отсутствие экспрессии ПТГрП было специфичным так как экспрессия его рецептора, ПТГ/ПТГрП, была незатронутой. Это свидетельствует о том, что экспрессия ПТГ/ПТГрП (PTHR1) не зависит от абляции ПТГрП. Морфологические аномалии в плаценте нокаутных мышей включали уменьшение соединительной зоны с аномальными спонгиотрофобластами и гликоген-содержащие клетки, большие синусоидальные пространства в лабиринтной зоне и сильно деформированные артериальные структуры. Авторы полагают, что при отсутствии эмбрионального ПТГрП выживаемость клеток трофобластов скомпрометирована, и это, вероятно, способствует уменьшению роста плода, в частности, путем изменения переноса питательных веществ через плаценту. Полученные данные свидетельствуют о том, что ПТГрП также может действовать как паракринный сигнал от спонгиотрофобластов для определения метаболизма гликогена в плаценте. Это исследование показало, что ПТГрП является важным фактором в морфологическом и функциональном развитии плаценты. Отсутствие эмбриональной экспрессии ПТГрП ассоциировалось с аномальным морфологическим развитием плаценты, измененной способностью к переносу питательных веществ и ограниченным ростом плода, Фетальный потенциал роста модулируется ПТГрП, а его отсутствие связано с неполноценной плацентарной системой. ПТГрП влияет на морфологическую дифференциацию плаценты мыши, транспортировку питательных веществ и внеэмбриональное накопление энергии, является важным регулятором развития и функционирования плаценты, оказывая ассоциативное влияние на рост и развитие плода. ПТГрП функционально очень консервативен у разных видов и поэтому, как полагают Duval C.et al., (2017), проведенное ими исследование дает потенциальную информацию о роли и функции ПТГрП у других видов во время беременности в том числе у людей. Это может иметь важное значение при разработке новых методов лечения заболеваний с нарушенной плацентарной функцией, таких как плацентарная недостаточность, которые связаны с нарушением роста и развития плода.
Macgill K. et al. (1997) исследовали сосудорасширяющее действие ПТГрП (1-34) на эмбрионально-плацентарную циркуляцию у человека с использованием модели перфузии плаценты in vitro. ПТГрП (1-34) равномерно стимулировал значительную вазодилатацию эмбрионально-плацентарной циркуляции. Антагонист рецептора ПТГрП [Asn10, Leu11] ПТГрП (7-34) сам по себе не оказывал существенного влияния на эмбрионально-плацентарный кровоток, но значительно ослаблял эффект ПТГрП (1-34) На основании данных, полученных в этом исследовании, утверждается, что локально продуцируемый ПТГрП (1-34) вовлечен в регуляцию нормального эмбрионально-плацентарного тонуса сосудов у человека через аутокринные и/или паракринные влияния.
В экспериментах на крысах с моделированием утероплацентарной недостаточности Wlodek M.E., et al. (2005) продемонстрировали, что билатеральное ограничение маточного кровотока изменяет внутриутробную экспрессию ПТГрП, экспрессию рецептора АТ1а плаценты, в сочетании с уменьшением роста плода. Утероплацентарное ограничение у крыс ухудшает развитие плода в ассоциации с изменениями факторов роста плаценты, включая ПТГрП. Утероплацентарная недостаточность уменьшала массу тела плода на 15 % по сравнению с контрольными крысами не влияя на вес плаценты или объем амниотической жидкости. При этом содержание ПТГрП в ткани плаценты снизилось на 46 %, а в ткани матки увеличилось в 2,6 раза.
Maioli E. et al., (2004) изучили связь между развитием преэклампсии и недостаточностью продукции ПТГрП организмом женщины в период гестации. Хотя Curtis et al. (1998) не обнаружили измененной ПТГрП экспрессии в эмбриональных мембранах у преэкламптических женщин, было зарегистрировано снижение циркулирующих уровней ПТГрП у женщин с преэклампсией (Halkali A. et al., 2001). Неадекватная местная продукция ПТГрП может быть патофизиологическим механизмом преэклампсии, потому что отсутствие должного содержания ПТГрП в плазме крови может изменить материнский баланс между релаксантными и вазоконстрикторными стимулами в пользу последних. Анализ существующей информации привел авторов к выводу, что дефектная плацентация и последующие неудачи матери и плода вызваны недостаточным местным производством ПТРП. С этой точки зрения возможные последствия для диагностики и терапевтических стратегий очевидны. Оценка уровней ПТГрП в амниотической жидкости (Ferguson J.E. et al., 1992) может быть использована в качестве раннего диагностического или прогностического теста, а концентрации этого белка в материнской плазме можно легко контролировать во время беременности (Kovacs C.S., Kronenberg H.M., 1997) Очевидно, необходимы дальнейшие исследования, но идентификация и тестирование физиологических или фармакологических индукторов ПТГрП может инициировать новую область исследований, направленных на профилактику и эффективное лечение преэклампсии.
Неопластические гормон-продуцирующие клетки плаценты продуцируют и выделяют ПТГрП. Показано, что ПТГрП продуцируется хориоангиомой, хориокарциномой и пузырным заносом, что указывает на то, что ПТГрП может быть маркером неоплазии плаценты. (Deftos L.J. et al., 1994). Авторы также продемонстрировали, что в нормальной плаценте ПТГрП продуцируется несколькими типами плацентарных клеток, включая синцитиотрофобласт, промежуточные трофобласты, цитотрофобласты и амниотический эпителий, что указывает на важную роль этого белка в нескольких аспектах функции плаценты. Клеточные линии, полученные из трофобластов и амниотического эпителия, также продуцировали ПТГрП и секретировали его в культуральную среду. Сделан вывод, что продукция ПТГрП несколькими нормальными и аномальными типами клеток плаценты свидетельствует о важной функции этого протеина в нормальной и неопластической плаценте.