Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
3.3.6. Роль паратгормон-родственного белка в развитии и функционировании почек
Современные знания о физиологической роли ПТГрП в почках весьма ограничены. Имеющиеся сведения демонстрируют роль этого белка в качестве фактора, регулирующего различные процессы, определяющие функционирование почек (Esbrit P. et al., 2001). В исследовании Aya K. et al. (1999) изучалась локализация мРНК ПТГрП и ПТГ/ПТГрП-рецептора в развивающейся мышиной почке. Высокие уровни мРНК ПТГрП были найдены в собирательном канальце, уротелии и незрелых элементах клубочков. В противоположность этому, мРНК рецептора ПТГ/ПТГрП увеличивалась в связи с процессом созревания в развивающихся канальцах и клубочках. ПТГрП участвует в паракринной регуляции клеток проксимальных канальцев (García Ocaña A. et al, 1995). Эти данные свидетельствуют о роли ПТГрП в развитии почек.
Во взрослой почке, ПТГрП был идентифицирован с помощью иммуногистохимии в подоцитах клубочков (Lee K. et al., 1996), в проксимальных и дистальных отделах собирательных канальцев, в интраренальных артериальных сосудах, в том числе в афферентных и эфферентных артериолах, а также в плотном пятне (Massfelder T. et al., 1996; Yang T. et al., 1997. С помощью микродиссекции сегментов нефрона с использованием полимеразной цепной реакции, рецептор ПТГ/ПТГрП был обнаружен в извитых и прямых проксимальных канальцах, прямых восходящих отделах и в дистальных извитых канальцах у крысы и человека (Yang T. et al., 1997; Lee K. et al., 1996; Largo R. et al., 1999; Riccardi D. et al., 1996). В почках ПТГрП регулирует почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, влияет на секрецию ренина (Saussine C. et al., 1993), экскрецию кальция и фосфора, включая дистальную канальцевую реабсорбцию кальция и фосфатный транспорт проксимальных канальцев (García Ocaña A. et al., 1995; Esbrit P. et al., 2001; Esbrit P., Egido J., 2000; Muff R., Fischer J.A., 1992). Введение ПTГрП вызывало вазодилатацию всех прегломерулярных сосудистых сегментов, в том числе афферентных артериол и увеличение почечного кровотока (Massfelder T. et al., 1996).
Почечные эффекты ПTГрП во многом определяются стимуляцией аденилатциклазы в почечных клетках. Часть внутриклеточного цАМФ, поступает в просвет почечных канальцев и выделяется как нефрогенная часть мочевого цАМФ. Циклический АМФ, по-видимому, опосредуют многие из клеточных ответов на ПТГрП и в том числе фосфатурию. Этот ответ происходит с участием протеинкиназы-А, а также протеинкиназой-С опосредованной интернализацией (тип II) Na+/РО4 котранспортера, что приводит к снижению реабсорбции фосфата (Murer H. et al., 2003). ПTГрП-индуцированная стимуляция реабсорбции кальция происходит преимущественно путем активного транспорта в трансцеллюлярной восходящей части петли Генле и в дистальных канальцах. Третий основной эффект ПTГрП в почках состоит в его влиянии на активность почечной 1-альфагидроксилазы. Внутривенное введение N-концевого фрагмента ПTГрП как животным так и человеку приводит к повышению содержания в сыворотке 1,25 (OH)2D (Horiuchi N. et al., 1987).
Показано, что, мРНК ПТГрП увеличивается, вместе со снижением экспрессии гена рецептора ПТГ/ПТГрП, в корковом веществе почки во время фазы восстановления после ишемического повреждения (Soifer E.N. et al., 1993). Эти данные позволили предположить, что ПТГрП является аутокринным фактором, который может участвовать в процессах почечной регенерации (Santos S. et al., 1998).
Современные данные подтверждают точку зрения, что ПТГрП можно рассматривать как фактор регуляции морфофункционального статуса почки, который может участвовать в регуляции почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, ограничивая биологическую активность сократительных стимулов в стенке артериальных сосудах почек. Кроме того, ПТГрП, к тому же оказывает важное влияние на рост и развитие клеток почечных структур. Последующие исследования почечных эффектов этого белка, как фактора регулирующего функционирование этого органа, могут обеспечить новое понимание физиологии нормальной почки (Esbrit P. et al., 2001).
Существуют данные указывающие на участие ПТГрП в механизмах, связанных с прогрессированием повреждения почек. У крыс с хроническим интерстициальным фиброзом, индуцированным циклоспорином, выявлено повышение экспрессии мРНК ПТГрП почки и резкое увеличение иммуноокрашивания ПТГрП в почечной коре (García-OcañaA. et al., 1998).
Почечная экспрессия ПТГрП и ПТГ/ПТГрП-рецептора была также оценена в экспериментах с моделированием у крыс интенсивной протеинурии и тубулоинтерстициальной нефропатии после перегрузки белком (Largo R. et al., 1999). Было обнаружено, что мРНК ПТГрП последовательно возрастает в корковой зоне почек во время развития протеинурии. Напротив, мРНК ПТГ/ПТГрП-рецептора уменьшалась у этих животных, возможно, вследствие увеличения концентрации внутриклеточного кальция, наблюдаемого при хронической почечной недостаточности (Marcinkowski W. et al., 1997). После перегрузки белка ПТГрП-иммуноокрашивание также увеличивалось как в проксимальных, так и в дистальных канальцах и в клубочках, где было обнаружено, что присутствие ПТГрП обнаруживается в мезангиальных и эндотелиальных клетках (Largo R. et al., 1999). Значимость последнего факта неизвестна, но может быть связана с увеличенным мезангиальным ростом, наблюдаемым у таких животных (Largo R. et al., 1999). Показано, что ПТГрП является антагонистом эффектов фактора активации тромбоцитов при сокращении мезангиальных клеток (Bosch R.J. et al., 1999). Таким образом, избыточная экспрессия ПТГрП в почечной коре при хроническом повреждении почек может быть частью механизма обратной связи, ограничивающего почечные эффекты ангиотензина II и, возможно, других вазоактивных факторов. Однако другие эффекты ПТГрП оказывают противоположное влияние на гломерулярную гемодинамику, например, на продукцию ренина и пролиферацию мезангиальных клеток (Soifer E.N. et al., 1993; Saussine C. et al., 1993). Таким образом, существующие данные указывают на ПТГрП, как фактор, участвующий в сложных механизмах, связанных с прогрессированием заболеваний почек.