Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

4.2. Экспрессия паратгормон-родственного белка и его рецептора в тканях сердца и сосудов

Исследования последних десятилетий позволили получить большой объем информации о роли ПТГрП в организме млекопитающих и в том числе о его кардиоваскулярных эффектах. Существует немало свидетельств в отношении конкретных механизмов того, как специфические сердечно-сосудистые эффекты ПТГрП регулируются в физиологических и патофизиологических условиях. В 1988 году было обнаружено, что паратгормон-родственный протеин, экспрессируется в сердце (Bui T.D., et al., 1993) преимущественно в предсердиях и в меньшей степени в желудочках (Deftos L.J., et al., 1993; Burton D.W., et al., 1994). ПТГрП был обнаружен в кардиомиоцитах где этот протеин совместно локализуется с предсердным натрийуретическим пептидом в гранулах внутри клеток предсердий сердца крысы (Deftos L.J., et al., 1993). ПТГрП экспрессируется в кровеносных сосудах по существу во всех сосудистых пластах у широкого круга видов, включая кровеносные сосуды плода грызунов и человека, аорту взрослых крыс, полую вену, афферентные артериолы почек, микроциркуляторные структуры различных органов и тканей, артерии и вены молочной железы, серозные артериолы и многие другие исследованные кровеносные сосуды (Riddle R.C., et al., 2008). Высокие уровни экспрессии ПТГрП были обнаружены в коронарных сосудах (Burton D.W., et al., 1994). ПТГрП в изобилии экспрессируется в коронарных эндотелиальных клетках и в других типах клеток ткани миокарда. В микрососудах сердца эндотелиальные клетки экспрессирующие ПТГрП в отличие от кардиомиоцитов сами не реагируют на этот фактор (Schĺüter K.-D., Piper H.M., 1998). Экспрессия ПТГрП была обнаружена также в других типах эндотелиальных клеток, включая те, которые выделены из пупочных вен человека (Rian E., et al., 1994), сосудов легких, (Jiang B., et al., 1998), почек (Massfelder T., et al. 1996a) и связанных с миометрием (Ferguson J.E., et al., 1998) сосудистых образований. Поскольку эндотелиальные клетки могут экспрессировать ПТГ/ПТГрП-рецептор (Nickols G.A. et al., 1990), они могут представлять мишени для ПТГрП.

ПТГрП секретируется гладкими мышцами многих органов (Massfelder T. et al., 1996b), в которых он высвобождается как правило в ответ на механическое растяжение гладкомышечных слоев (Yamamoto M. et al., 1992) и в ответ на сосудосуживающие средства, такие как ангиотензин II (Pirola C.J. et al., 1993).Экспрессия мРНК ПТГрП временно увеличивается в аорте крысы после ее растяжения с помощью баллонного катетера (Daifotis A.G. et al., 1992). Сообщалось об увеличении экспрессии ПТГрП в брюшной артерии которая подвергалась механическому стрессу внутрисосудистым баллоном (Pirola C.J. et al., 1994). Механические воздействия, вызванные движением потока жидкости, качанием или вращением монослойных культур клеток гладкомышечной ткани сосудов (ГТС) крысиной аорты, также приводят к увеличению экспрессии мРНК ПТГрП (Pirola C.J., et al., 1994). Было показано, что ПТГрП реплицирует вазорелаксантную активность ПТГ во многих сосудистых структурах, включая сердце (Nickols G.A., et al., 1989), почки (Musso M.J., et al., 1989), плаценту (Macgill K., et al., 1997; Mandsager N.T., et al., 1994) и молочные железы (Prosser C.G., et al., 1994). ПТГрП вызывает сосудорасширяющий эффект, активируя ПТГ/ПТГрП-рецептор, экспрессирующийся в ГТС крыс (Nickols G.A., et al., 1990), а релаксация препаратов аорты сопровождается увеличением накопления циклического АМФ (Ishikawa M., et al., 1994b). Клетки ГТС крысиной аорты также экспрессируют ПТГ/ПТГрП-рецептор и реагируют на N-концевые фрагменты ПТГрП с увеличением образования циклического AMФ (Wu S., et al., 1993). Выявлено дозозависимое расслабление сократившихся под влиянием фенилэфрина препаратов аорты мыши при действии на них домена ПТГрП (1-34). Пептид также снижал спонтанную фазную активность препаратов портальной вены. Действие ПТГрП на расслабление аорты было опосредовано в основном эндотелием, но ответственный за расслабление компонент эндотелия был нечувствителен к ингибитору NO-синтазы, L-NNA и индометацину, но инактивировался тетрабутиламмонием. Наконец, известно, что ПТГрП активируется в аорте вазоконстрикторами (Hongo T., et al., 1991; Pirola C.J., et al., 1993) в ответ на механический стресс (Noda M., et al., 1994), у гипертензивных животных (Noda M., et al., 1997) и после повреждения сосудов (Ozeki S., et al., 1996; Pirola C.J., et al., 1994.) Ишемическая травма активирует экспрессию ПТГрП и PTHR1 в кардиомиоцитах желудочков человека (Monego G., et al., 2009).

Экспрессия ПТГрП клетками коронарного эндотелия и кардиомиоцитами свидетельствует о влиянии этого протеина, на сердечные функции. ПТГрП продуцируется во всех отделах сердечно-сосудистой системы, и взаимодействует с гладкомышечными клетками сосудов паракринным, аутокринным, и возможно даже интракринным образом (Massfelder T., et al., 1996.a), являясь сильнодействующим релаксантом гладких мышц в каждой исследованной ткани, в том числе клеток гладкой мускулатуры сосудов. Интересно отметить, что в этих тканях, экспрессия мРНК ПТГрП и белка резко усиливается в ответ на механическое воздействие (Pirola C.J., et al., 1993). В условиях базальной культуры коронарные эндотелиальные клетки не выделяют ПТГрП (Schĺüter K., et al., 2000). Однако они делают это в условиях истощения запасов энергии. Более того, ПТГрП высвобождается из гипоксических перфузированных сердец. Это свидетельствует о том, что выделение ПТГрП из гипоксических перфузированных сердец обусловлено, по крайней мере, частично, высвобождением из энергодефицитных эндотелиальных клеток.

ПТГрП экспрессируется в кровеносных сосудах практически во всех сосудистых слоях у многих видов. Белок продуцируется преимущественно в гладкомышечной ткани сосудов, хотя его экспрессия также была зарегистрирована в культивируемых эндотелиальных клетках (Rian E., et al., 1994; Ishikawa M., et al., 1994a). Резкая индукция и быстрое исчезновение мРНК ПТГрП в сочетании с сывороточной стимуляцией пролиферации клеток ГТС напоминает поведение цитокинов и ранних генов (Hongo T., et al., 1991). Наиболее мощными индукторами ПТГрП являются сосудосуживающие средства, включая ангиотензин II, серотонин, эндотелин, норадреналин, брадикинин и тромбин. Каждый из этих агентов индуцирует экспрессию мРНК и белка ПТГрП (Pirola C.J., et al., 1993). Показано, что сосудосуживающие биологически активные факторы, такие как ангиотензин II, серотонин и брадикинин заметно индуцируют экспрессию генов ПТГрП в сосудистой сети, тогда как другие вазоактивные вещества, такие как предсердный натрийуретический пептид, нейрокинин и вещество Р не вызывают этого эффекта. Ангиотензин II вызывает быстрое и временное повышение секреции ПТГрП, что свидетельствует о непосредственных генетически обусловленных ответах в гладкомышечных клетках (Pirola C.J., et al., 1993).