Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
4.4.1. Влияние паратгормон-родственного белка на тонус сосудов и роль в регуляции кровяного давления
ПТГрП действует как дилататор гладких мышц путем взаимодействия с ПТГ/ПТГрП-рецептором (Nickols G.A., et al., 1989; Philbrick W.M., et al., 1996). Этот процесс создает схему для системы обратной связи с коротким циклом, в которой ПТГрП реагирует на растяжение путем расслабления гладкой мускулатуры локально. В гладкомышечных клетках ПТГ и ПТГрП уменьшают влияние внеклеточного кальция через цАМФ-зависимые механизмы. Эти ингибирующие эффекты на кальциевые каналы L-типа клеток гладкой мускулатуры вызывают вазорелаксацию. (Schĺüter K.-D., Piper H.M., 1998). В изолированных эндотелиальных клетках сосудов наблюдали опосредованное ПТГрП высвобождение оксида азота (NO) (Kalinowski L., et al., 2001; Sutliff R.L., et al., 1999). Установлено, что гиперполяризующий фактор, продуцируемый эндотелием, участвует в ПТГрП-опосредованной вазорелаксации.
Эффекты ПТГрП в легочных артериях и венах новорожденных ягнят были изучены Gao Y. и Raj J.U. (2005). Исследовали влияние ПТГрП на вазомоторные реакции изолированных легочных артерий и вен новорожденных и взрослых овец. В сосудах, суженных эндотелином-1, ПТГрП (1-34) вызывал большую релаксацию вен, чем артерий. В обоих типах сосудов релаксация к пептиду была менее выражена у взрослых овец по сравнению с новорожденными ягнятами. Учитывая, что этот белок индуцирует релаксацию легочных сосудов новорожденного сильнее, чем у взрослых овец, возможно, что ПТГрП может играть важную роль в модулировании легочного вазомоторного тонуса и кровотока в новорожденном периоде. Установлено, что влияние ПТГрП на легочные сосуды у овец не зависит от эндотелия и что эндотелиальный оксид азота не участвует в сосудорасширяющем эффекте. Эти данные, свидетельствуют о том, что ПТГрП являясь мощным дилятатором легочных вен новорожденных ягнят, может модулировать легочную вазоактивность в перинатальном периоде. Существует большое количество доказательств, указывающих на то, что легочные вены могут играть важную роль в регуляции кровообращения легких, особенно в течение перинатального периода и в определенных патофизиологических условиях (Gao Y. Raj J.U. 2005). Желудочно-легочные вены вносят значительный вклад в общее сопротивление легочно-сосудистой системы у плода (Fineman J.R., et al., 1995; Rudolph A.M., 1979). Механическое растяжение легких при рождении может вызывать синтез и высвобождение ПТГрП и способствовать вено-релаксации и падению легочно-сосудистой резистентности. Продукция или высвобождение ПТГрП также дополняются рядом патофизиологических условий, таких как ишемия, атеросклероз, сосудистый стеноз и различные сосудосуживающие средства (Funk J.L., et al., 2003; Ozeki S., et al., 1996). Таким образом, повышенная продукция ПТГрП в легких при определенных патофизиологических состояниях может выступать в качестве защитного фактора, уменьшающего легочное сосудистое сопротивление (Gao Y., Raj J.U. 2005; Raj J.U., Chen P., 1987).
Как ПТГ, так и ПТГрП вызывали дозозависимые вазорелаксационные реакции в аорте и хвостовой артерии, причем ответы были значительно большими в аорте. Вазорелаксация была уменьшена в аорте у стареющих животных. В хвостовой артерии не было обнаружено значимых возрастных различий. Полученные данные свидетельствуют о существенной зависимости кардиотропных и сосудистые эффектов ПТГ и ПТГрП от возраста (Quant M., URL: http://hdl.handle.net/2346/61076).
Колокализация рецептора ПТГ/ПТГрП с продуцируемым локально ПТГрП и его вазорелаксантная активность указывают на то, что ПТГрП играет модуляторную роль в регуляции артериального давления. Известно много фактов, свидетельствующих о важности рецепторов ПТГ и ПТГ/ПТГрП в регуляции АД в различных условиях. Эти данные свидетельствуют о том, что в нормальных физиологических условиях локально продуцируемый ПТГрП является реальным фактором, который регулирует паракринно или аутокринно гладкомышечные сосудистые структуры (Massfelder T., Helwig J.J., 1999). Центральная нервная система также играет очень важную роль в регулировании АД. Информация о том, что ПТГрП экспрессируется в центральной нервной системе и наличие иммунореактивности ПТГрП в спинномозговой жидкости человека доказывают, что ПТГрП играет определенную роль в центральной регуляции АД. Установлено, что внутрижелудочковое-введение ПТГрП оказывает прессорное воздействие на системное артериальное давление (Kiriyama T. et al., 1994). Показано, что ПТГрП дозозависимо значительно уменьшал среднее системное кровяное давление и общее периферическое сопротивление (Roca-Cusachs A. et al., 1991).
Трансгенные мыши, которые гиперэкспрессируют ПТГрП в гладких мышцах сосудов, имеют низкое кровяное давление (Maeda S., et al., 1999). В дополнение к демонстрации вазорегуляторной роли белка сосудистой стенки в локальных сосудах (Maeda S., et al., 1999; Qian J., et al., 1999), было продемонстрировано (Nagao S., et al., 1998), что интрацеребровентрикулярная инъекция ПТГрП у крыс вызывает повышение кровяного давления, сопровождающееся уменьшением сердечного ритма. Эти действия были отменены предварительной обработкой альфа-блокатором, предполагающим, что присутствующий в головном мозге ПТГрП может быть вовлечен в центральную регуляцию кровяного давления посредством симпатической активации.
В ряде исследований были сопоставлены сердечно-сосудистые эффекты ПТГ и ПТГрП в экспериментах in vivo и in vitro (Shan J.1., 1994). Исследования in vivo включали измерение артериального давления и определение коронарного кровотока с мечеными микросферами у анестезированных и канюлированных нормотензивных крыс. Изолированная крысиная хвостовая артерия и полоска воротной вены использовались для изучения развития эффектов in vitro. Влияние ПТГрП на артериальное давление было в несколько раз более сильным, чем эффект паратиреоидного гормона. ПТГрП и ПТГ ингибировали спонтанные сокращения портальной вены, но снова действие ПТГрП было значительно более сильным. ПТГрП вызывал большее увеличение коронарного кровотока по сравнению с той же дозой ПТГ. Эти данные указывают на то, что ПТГрП является более мощным, чем ПТГ фактором влияния на кардио-васкулярную систему.