Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

4.4.2. Роль паратгормон-родственного белка в модуляции локального кровотока в регионах организма

Существует достаточно доказательств того, что ПТГрП представляет собой фактор локальной аутокринной/паракринной регуляции в кардиоваскулярной системе. ПТГрП, продуцирующийся в гладких мышцах, обеспечивает быстрое расслабление сосудистой сети в отдельных органах или тканевых локусах (Schĺüter K.-D., 1999). Эффективность эндогенной системы ПТГрП и его специфического рецептора в модуляции региональной гемодинамики в основном зависит от локального экспрессии как рецептора так и ПТГрП (Massfelder T., Helwig J.J., 1999; Welsch S., et al., 2006). Сосудосуживающий фактор ангиотензин II индуцирует быстрое местное образование ПТГрП в гладких мышцах [Pirola C.J., et al., 1993, 70], что рассматривается как ответная реакция на чрезмерное увеличение тонуса сосудов. В сосудистой стенке экспрессирующийся под воздействием сосудосуживающих факторов ПТГрП действует как сосудорасширяющее средство для резистивных сосудов. Таким образом, ПТГрП может действовать как локальный модулятор кровотока (Massfelder T., Helwig J.J., 1999). Увеличение секреции ПТГрП может обеспечить механизм ограничения вазоконстрикции в том или ином регионе организма через релаксирующее действие на гладкую мышцу. Таким образом, происходит паракринная регуляция локальных сосудистых сетей при участии локально продуцируемого ПТГрП. У трансгенных мышей с высокой экспрессией ПТГрП в гладких мышцах развивается гипотония, обусловленная вазодилятацией, индуцированной пептидом.

В исследовании Meziani F. et al. (2008) убедительно продемонстрировано наличие локальной системы ПТГрП/ПТГ/ПТГрП-рецептора в маточных артериях. Авторы в более ранней работе сообщали, что экзогенный ПТГрП (1-34) воздействует на гладкие мышцы сосудов через cAMP, способствуя расслаблению маточной артерии у небеременной крысы, тогда как тот же агонист индуцирует почти исключительно эндотелийзависимую релаксацию во время беременности, действуя через оксид азота и эндотелиальные гиперполяризующие факторы (Meziani F., et al., 2005). Кроме того, было установлено, что релаксация в ответ на ПТГрП (1-34) значительно снижается в маточной артерии у беременных крыс. Этот эффект по мнению авторов мог быть обусловлен, изменениями в сосудистой реактивности матки к ПТГрП связаными с изменением экспрессии ПТГ/ПТГрП-рецептора. Исследование Meziani F. et al. (2008) было выполнено для лучшего понимания роли ПТГрП (1-34) в механизмах, участвующих в изменениях вазодилатации матки во время беременности. Основные выводы заключались в том, что экспрессия ПТГ/ПТГрП-рецептора была снижена, тогда как общее количество ПТГрП было увеличено в маточных артериях у беременных крыс. Это было связано с перераспределением системы ПТГрП и его рецептора в этих сосудах. Как белок рецептора, так и экспрессия пептида ПТГрП концентрировались в интимальном слое артерий у беременных крыс. Интересно, что сосудистая система матки адаптируется во время беременности с понижающей регуляцией ПТГ/ПТГрП-рецептора и избыточной экспрессией ПТГрП. Перераспределение системы ПТГрП и ПТГ/ПТГрП-рецептора в артериях матки во время беременности демонстрирует роль эндотелия в реакции ПТГрП в сосудах у беременных крыс. Действительно, экспрессия мРНК ПТГ/ПТГрП-рецептора сильно снижается в эндотелиальных маточных артериях у беременных крыс, а в медиальном слое этих сосудов иммуноокрашивание практически отсутствует, тогда как сильная экспрессия белка ПТГ/ПТГрП-рецептора встречается в эндотелии. Полученные результаты подчеркивают взаимодействие между ПТГрП и СОХ-2 в маточных артериях у беременных крыс. В совокупности эти результаты показывают, что ПТГрП можно рассматривать как один из факторов, регулирующих гемодинамику матки во время беременности, поскольку локальная продукция ПТГрП увеличивается в эндотелии. Чрезмерная экспрессия ПТГрП во время патологических состояний может быть вредным фактором, поскольку она может дополнительно увеличить выделение сосудистого 8-изо-PGF2α и индуцировать локальный окислительный стресс. Полученные Meziani F. et al. (2008) результаты показывают, что ПТГрП участвует в регуляции локальной гемодинамики матки во время беременности.

Участие эндотелиального оксида азота в гемодинамических эффектах ПТГрП варьирует у разных видов и в различных регионах сосудистого русла. Например, ПТГрП вызывает высвобождение оксида азота из эндотелиальной клетки бычьих легочных артерий (Kalinowski L., et al., 2001). У мышей ПТГрП-индуцированная аортальная релаксация в основном зависит от эндотелия, тогда как для максимальной вазорелаксации (Sutliff R.L. et al., 1999) нет необходимости в интактном эндотелии.

Гемодинамические эффекты теснейшим образом связаны с функционированием лимфатической системы, которая играет важную роль в регулировании транспорта внеклеточных жидкостей и макромолекулярных веществ в тканях и органах. Лимфатические сосуды обеспечивают возврат жидкости и белков через кровеносные капилляры в системный кровоток. В патофизиологических состояниях, лимфатическая система также обеспечивает трафик макрофагов в иммунологических реакциях и участвует в метастазировании онкотрансформированных клеток. Лимфатический транспорт жидкости, белков и клеток инициируются переходным градиентом давления через лимфатические сосуды (Aukland K., Reed R.K., 1993; Schmid-Schönbein G.W., 1990). Для получения градиента давления, внутренняя спонтанная активность собирающих лимфатических сосудов функционирует как ряд лимфатических насосов, которые центростремительно перемещают лимфу (Ohhashi T., et al., 1989; Olszewski W.L., Engeset A., 1980; Ono N., et al., 2000).

Хорошо известно, что гуморальные и нервные факторы влияют на спонтанную насосную активность лимфатических сосудов (Ohhashi T., 1993). Такие вазоактивные пептиды как брадикинин и эндотелины играют ключевые роли в регуляции внутренней насосной активности изолированных лимфатических сосудов (Azuma T., et al., 1983; Sakai H., et al., 1999). Вазоактивный кишечный пептид продуцируемый в стенках сосудов приводит к значительному ингибированию активности лимфатического насоса (Ohhashi T., 1993). Mizuno R. et al. (2001) исследовали влияние ПТГрП (1-34) на внутреннюю насосную активность изолированных мышиных лимфатических сосудов. Результаты данного исследования суммированы следующим образом: ПТГрП-(1-34) ингибирует спонтанную насосную активность изолированных мышиных лимфатических сосудов и производство и высвобождение эндогенного NO в лимфатических сосудах и активация АТФ чувствительных K+ каналов в лимфатических гладких мышцах может способствовать ПТГрП-(1-34)-опосредованному ингибированию функционирования лимфатического насоса через ПТГ/ПТГрП-рецепторы. Эти результаты свидетельствуют о том, что ПТГрП-(1-34) имеет аналогичные фармакологические реакции, как в лимфатических сосудах, так и в кровеносных сосудах. Это позволило авторам работы предположить, что ПТГрП-(1-34) регулирует активный механизм лимфатического транспорта, по-видимому, вызывая расширение лимфатических сосудов и снижая активности лимфатического насоса, что может привести к снижению току лимфы и в результате формированию отека региональных интерстициальных пространств.

Существует важное противоречие относительно ПТГрП-индуцированной NO-опосредованной вазодилатации кровеносных сосудов. В изолированных перфузированных почках кролика, зафиксирована ПТГрП-(1-34) индуцированная NO-опосредованная вазодилатация (Massfelder T., et al., 1996). С другой стороны, ингибиторы NOS не устраняют ПТГрП-(1-34)-индуцированную релаксацию изолированной мышиной аорты, хотя блокатор К+ каналов тетрабутиламмоний значительно ингибировал эту релаксацию (Sutliff R.L. et al., 1999). Исследование, результаты которого представлены в цитируемой работе (Mizuno R. et al., 2001) является первой демонстрацией ПТГрП-(1-34) индуцированного производства и высвобождения NO в лимфатических сосудах. Эти результаты свидетельствуют о том, что изолированные мышиные лимфатические сосуды могут продуцировать и высвобождать NO. Этот вывод подтверждается экспериментальными данными, полученными в экспериментах с изолированными лимфатическими сосудами крысы, продемонстрировавших базальное высвобождение NO в состоянии под давлением (Mizuno R., et al., 1998). Другим важным аспектом настоящего исследования является вовлечение АТФ-чувствительных K+ каналов в ПТГрП-(1-34) опосредованный ингибирующий ответ, так как предварительная обработка глибенкламидом (селективный ингибитор АТФ-чувствительных K+ каналов) вызвала значительное снижение в ПТГрП-(1-34)-опосредованного торможения активности лимфатичесгого насоса. В этом же исследовании, ПТГрП-(1-34) индуцированное ингибирование спонтанной насосной активности мышиных лимфатических сосудов было в большой мере нивелировано воздействием ПТГрП-(7-34), который является антагонистом рецептора ПТГ/ПТГрП. Это свидетельствует о том, что ПТГрП-(1-34)-индуцированный ингибирующий эффект опосредуется активацией этих рецепторов в лимфатических сосудах.

Региональные и системные гемодинамические эффекты ПТГрП исследовали в экспериментах с использованием радиоактивных микросфер (Roca-Cusachs A., et al., 1991). Эти эффекты сравнивали с эффектами синтетического крысиного паратиреоидного гормона (ПТГ), который, как известно, влияет на сердечно-сосудистую функцию. ПТГрП и ПТГ существенно уменьшали среднее системное кровяное давление и общее периферическое сопротивление, но увеличивали частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Оба белка увеличивали кровоток и уменьшали резистентность сосудов в региональных сосудистых структурах кожи и сердца, но почечный кровоток не изменялся. В плевре оба пептида значительно уменьшали кровоток и повышали сосудистое сопротивление. Таким образом, ПТГрП, а также ПТГ, сохраняют и усиливают сердечную функцию в условиях снижения системного кровяного давления при сохранении почечного потока. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что ПТГрП может играть важную гормональную, аутокринную или паракринную роль в регуляции системного и регионального кровотока.