Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

4.6. Участие паратгормон-родственного белка в развитии патологических изменений в сердечно-сосудистой системе

Рядом исследований показано, что ПТГрП также может действовать как провоспалительный цитокин в некоторых клинических ситуациях и рассматривается как компонент каскада цитокинов, индуцированных во время воспалительного ответа (Funk J.L., 2001; Funk J.L. et al., 1998; Funk J.L., et al., 2001). Экспрессия ПТГрП увеличивается при ряде сосудистых заболеваний, характеризующихся воспалительными процессами и окислительным стрессом, такими как атеросклеротические поражения (Martin-Ventura J., et al., 2003; Ishikawa M. et al., 2000), гипертония (Massfelder T., Helwig J.J., 1999; Ross G. Schluter K.D., 2005). Продукция или высвобождение ПТГрП также изменяются при ряде патологических состояний кардиоваскулярной системы, таких как ишемия, атеросклероз, сосудистый стеноз и постхирургические сосудистые трансформации (Funk J.L, et al., 2003; Nakayama T., et al., 1994). Ген ПТГрП сверхэкспрессируется в сосудах человека и крысы во время образования неоинтимы, и показано, что интенсивность окрашивания ПТГрП в VSMC коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных артерий (Nakayama T., et al., 1994; Ozeki S. et al., 1996). Эти данные повышают вероятность того, что ПТГрП может участвовать способствующим образом, в патогенезе артериального склероза и рестеноза. Показано, что N-концевая область ПТГрП ингибирует миграцию и пролиферацию VSMC как in vitro, так и in vivo при атеросклеротических поражениях (Ishikawa M., et al., 2000). Однако предполагаемая роль ПТГрП в патогенезе атеросклероза остается неясной.

Ventura J.L.M., et al. (2003) рассмотрели возможную роль ПТГрП в воспалительном процессе связанном с атеросклерозом. Иммуногистохимически анализировали клеточную локализацию ПТГрП, рецептора ПТГ/ПТГрП типа 1 (PTH1R) и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) в атеросклеротических бляшках сонных артерий человека. Так как MCP-1 и ПТГрП колокализованы в атеросклеротических бляшках человека был исследован потенциал провоспалительного эффекта ПТГрП в культивируемых VSMC. В экспериментах in vitro ПТГрП (1-36) стимулировал экспрессию MCP-1 в VSMC. ПТГрП (1-36) увеличивал мРНК MCP-1 (с максимальной стимуляцией через 6 часов, что в 3 раза превышало контроль) и белок MCP-1 (примерно в 2,5 раза превышали контроль через 24 часа). Эти результаты показывают, что ПТГрП может быть новым медиатором, участвующим в рекрутировании мононуклеарных клеток в атеросклеротические бляшки через индукцию MCP-1.

В этом исследовании показано, что ПТГрП, ПТГрП-рецептор и MCP-1 были сверхэкспрессированы в воспалительной области атеросклеротических бляшек сонных артерий человека. Более того, окрашивание ПТГрП и MCP-1 локализовано в одних и тех же клетках в этих бляшках. Кроме того, было обнаружено, что ПТГрП (1-36) индуцирует экспрессию MCP-1 в культивированном VSMC. В совокупности эти данные убедительно свидетельствуют о том, что ПТГрП играет роль в воспалительном процессе, участвующем в атеросклерозе (Ventura J.L.M. et al., 2003). В том же исследовании продемонстртровано, что симвастатин предотвратил эффект ПТГрП (1-36) на активацию NF-κB и избыточную экспрессию мРНК MCP-1 в культивированных VSMC. Эти результаты дают новый потенциальный механизм, с помощью которого статины могут проявлять свои известные противовоспалительные свойства, а затем способствовать стабилизации бляшек. Эти данные показывают, что ПТГрП может быть важным регулятором некоторых событий, связанных с образованием атеросклеротических бляшек и в том числе их инфильтрации макрофагами, а также дают новое обоснование для понимания механизмов, связанных с положительным эффектом статинов при атеросклерозе.(Ventura J.L.M. et al., 2003).

Существует мнение, что пролиферация ГТС клеток и их миграция в просвет с образованием неоинтимы ответственны за поздние осложнения после ангиопластики коронарных и других артерий у пациентов с атеросклерозом. ПТГрП активируется в неоинтиме артерий подвергнутых ангиопластике (Ozeki S. et al., 1996), а также в атеросклеротических частично окклюзированных артериях человека, удаленных во время шунтирования коронарной артерии (Nakayama T. et al., 1994). Эти события предполагают, что ПТГрП может играть роль в патогенезе неоинтимальной пролиферации, миграции и рестеноза после ангиопластики. Доказательства, свидетельствующие о роли ПТГрП в формировании сосудистого стеноза при повышеннии экспрессии гена этого белка в интиме поврежденных сонных артерий крыс и рестенотических коронарных поражениях человека были получены в исследовапии Ozeki S. et al., (1996), показавших, что экспрессия гена ПТГрП в сосудистой стенке заметно возрастает во время формирования неоинтимы, поддерживая гипотезу о том, что ПТГрП может играть важную роль в сосудистом стенозе в качестве регулятора клеточной пролиферации.

В этом исследовании также выявлена сверхэкспрессия ПТРР в неоинтиме рестенотических артерий человека. Показано, что мРНК ПТГрП и белок в интиме индуцируются во время ее формирования. В рестенотических коронарных артериях человека повышенная экспрессия ПТГрП была непрерывной и сопровождалась подавлением рецептора. Кроме того, плотность и доля интимальных ПТГрП-положительных клеток в рестенотических образцах были значительно выше, чем в образцах при стабильной и нестабильной стенокардии. Повышенная экспрессия ПТГрП в ткани атеросклеротических бляшек человека, исследованных после рестенотической атерэктомии, указывает на то, что ПТГрП может быть вовлечен в процесс образования неоинтимы в рестенотических коронарных артериях человека. Продемонстрирована неоконфигулярная гиперклеточность в ткани атерэктомированных бляшек не только у пациентов с рестенозом, но и у пациентов с нестабильной стенокардией (Flugelman M.E., et al., 1993).