Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
8.2. Факты и аргументы о взаимосвязи рака предстательной железы и паратгормон-родственного белка
Среди факторов, ответственных за развитие рака простаты все большее значение отводится ПТГрП, который впервые был обнаружен в качестве этиопатогенетического компонента онкоиндуцированной злокачественной гиперкальциемии (Suva L.J., et al., 1987; Boras-Granic K., Wysolmerski J.J., 2012), а позже был также обозначен как фактор, ответственный за регуляцию многих клеточных функций, критически важных для роста опухоли, ангиогенеза и метастазирования (Rahim F., et al. 2014; Guntur A.R., et al. 2015).
Все три первоначальные изоформы ПТГрП, образующиеся за счет альтернативного сплайсинга генов человека, присутствуют в нормальной ткани простаты, но только ПТГрП (1-139) четко выявляется в ткани рака простаты (Wu G.1., et al., 1998). Все изоформы ПТГрП обнаружены в нормальной ткани предстательной железы дифференциальной ПЦР-РВ. Дальнейший анализ с использованием в гибридизации экзон-специфических зондов показал, что все три изоформы ПТГрП присутствовали в нейроэндокринных клетках предстательной железы в которых они и продуцируются (Iwamura M. et al., 1994b; Wu G. et al., 1998). ПТГрП может выступать в роли паракринного, аутокринного и интракринного фактора, регулирущего рост и дифференциацию клеток предстательной железы (Asadi F., Kukreja S., 2005).
Методом ферментного коньюгирования с использованием моноклональных антител против N-терминального фрагмента ПТГрП (1-34) продемонстрировано присутствие этого белка в цитозоле эпителиальных клеток нормальной ткани простаты (Iwamura M. et al., 1994b). Было установлено, что локализация и продукция ПТГрП в простатических нейроэндокринных клетках может являться эндокринно-паракринным фактором, участвующим в росте и дифференциации ткани простаты (Asadi F., Kukreja S., 2005). Зрелые формы ПТГрП могут оказать свое модулирующее воздействие на простатические эпителиальные клетки, а также участвовать в гомеостатической регуляции семенной жидкости человека (Iwamura M. et al., 1994b; Iwamura M. et al., 1994a).
Уникальные особенности ПТГрП привлекли внимание многих исследователей к проблеме взаимосвязи этого белка и рака предстательной железы. Содержание ПТГрП в крови возрастает при раке простаты. По данным многих исследователей высокий уровень ПТГрП связан с прогрессированием онкологических заболеваний и повышенным риском скелетных событий (Kremer R., Li J. et al., 2011). ПТГрП вырабатывается в эпителиальных клетках нормальной простаты (Cramer S. et al., 1996), из которых возможно развитие рака простаты. ПТГрП был иммуногистохимически идентифицирован в ткани рака простаты у пациентов с клинически локализованным заболеванием
(Iwamura M. et al., 1993) и обнаруживался в более высоких уровнях в интраэпителиальной неоплазии простаты, чем в нормальном эпителии простаты (Iwamura M. et al., 1995), а также находился в более высоких уровнях в раке простаты, чем при доброкачественной гиперплазии (Asadi F. et al., 1996). Показано, что образование ПТГрП в клетках рака предстательной железы (РПЖ) существенно выше в клетках с низкодифференцированным раком по сравнению с высокодифференцированной опухолью простаты (Iwamura M. et al., 1995). ПТГрП является одним из продуктов, секретируемых простатическими нейтроэндокринными клетками, а его повышенная экспрессия в предстательной железе человека является проявлением регуляции ненормальных ростовых процессов.
ПТГрП секретируется клетками трех изученных злокачественных простатических клеточных линий человека (PC3, DU-145 и LNCaP). Самый высокий уровень ПТГрП выявлен в РС3 линии, которая образует костные метастазы. Увеличение пролиферации клеток PC3 и DU-145 может быть вызвано добавлением синтетического ПТГрП к клеточным культурам, что рассматривается как доказательство того, что ПТГрП может быть существенным фактором в аутокринной регуляции роста опухоли простаты (Iwamura M. et al., 1994). ПТГрП в естественных условиях усиливает рост рака простаты, повышает жизнеспособность клеток опухоли, их миграцию и метастазирование, активируя экспрессию проинвазивного интегрина а6β4 с использованием транскрипционных путей и на посттрансляционном уровне (Bhatia V. et al., 2013). ПТГрП ингибирует активность каспаз 3 и 7, что ослабляет протеолиз пептида этими энзимами и уменьшает эффект торможения каспазами апоптоза и миграции опухолевых клеток. Это свидетельствует о взаимосвязи между ПТГрП, интегрином а6β4, активностью каспаз и выживаемостью и миграцией клеток рака простаты (Bhatia V. et al., 2013). Установлено, что ПТГрП может способствовать процессу эпителиально-мезенхимальной трансформации, активизируя инвазию и рост рака простаты
не только путем содействия резорбции костной ткани, но и выступая в качестве важного фенотипического регулятора степени агрессивности опухоли (Ongkeko W.M. et al., 2014). Сверхэкспрессия интерлейкина-6, а также ПТГрП вовлечены в прогрессирование рака простаты и костных метастазов. Установлено, что ПТГрП может быть посредником эффектов интерлейкина-6 на остеобластные клетки. Интерлейкин-6 индуцирует секрецию ПТГрП в клетках рака простаты и участвует во взаимодействии опухоли с мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга, что является существенным фактором в прогрессировании РПЖ (Asadi F., 2014). Доказательство того, что ПТГрП является не только критическим медиатором опухолевой прогрессии при раке предстательной железы, но и промотором эпителиально-мезенхимальной трансформации предполагает еще более значимую роль пептида в прогрессировании рака, чем считалось ранее, так как способность регулировать эпителиально-мезенхимальную трансформацию подразумевает потенциальную возможность регулировать инвазию, метастазирование, адгезивность клеток опухоли, ангиогенез, а также свойства стволовых клеток при раке простаты (Yilmaz M., Christofori G., 2009; Asadi F. et al., 1996; Mani S.A. et al., 2008; Kang Y., Massagué J., 2004; Ardura J.A. et al., 2010).
В экспериментах на модели рака простаты человека мышам вводили клетки РПЖ, трансфицированные различными изоформами ПТГрП в сравнении с опытами, в которых вводили нетрансфицированные клетки опухоли. Внутрикостное введение трасфицированных клеток приводило к бóльшей прогрессии опухоли, что рассматривается как прямое экспериментальное доказательство того, что экспрессия ПТГрП способствует прогрессированию метастазов рака простаты (Deftos L.J. et al., 2005). В экспериментальном исследовании показано, что 1,25-дигидровитамин Д3 подавляет мРНК ПТГрП и уровни белка в клетках рака простаты человека. Это рассматривается как механизм ингибирования экспрессии ПТГрП в ткани РПЖ и как потенциальная возможность направленной нейтрализации участия ПТГрП в развитии и прогрессировании опухоли и тенденции к ее метастазированию. Продемонстрировано регулирование экспрессии гена ПТГрП с помощью витамина D с использованием клеточной линии рака простаты человека PC-3 в качестве модельной системы. Витамин D оказывает защитное действие против рака предстательной железы через его антипролиферативное действие. Установлено, что мРНК ПТГрП и секретируемые уровни белка регулируются 1,25-дигидроксивитамином D (3) с помощью транскрипционного механизма. Показано, что экспрессия гена ПТГрП повышается также посредством механизма транскрипции эпидермальным фактором роста (EGF), который обычно секретируется клетками рака предстательной железы. 1,25 (OH) (2) D (3) отменил EGF-индуцированную регуляцию ПТГрП как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Поскольку ПТГрП усиливает рост клеток рака предстательной железы, это исследование демонстрирует важность поддержания адекватных уровней 1,25 (OH) (2) D (3) (Tovar Sepulveda V.A.; Falzon M., 2002).
Было показано, что по мере прогрессирования РПЖ экспрессия ПТГрП увеличивается при одновременном уменьшении экспрессии белка, ингибирующего дифференцировку остеобластов (ДКК1). Известно, что ДKK1 является ключевым регулятором костного ремоделирования как в физиологических условиях, так и при патологических состояниях, и, что блокирование этого фактора может ингибировать как стимуляцию остеокластогенеза так и ингибирование остеобластов. Эти факты явились основанием для гипотезы о том, что ПТГрП может быть негативным регулятором экспрессии ДКК1 в клетках РПЖ и это способствует активации внутриклеточного сигнального пути Wnt, регулирующего дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Реализация эффектов взаимодействия ПТГрП и Wnt сигнальных путей происходит путем ингибирования экспрессий ДКК1 через C-jun-опосредованное торможение активации бетта-катенина промотора ДКК-1 при РПЖ (Zhang H. et al., 2014).
Показано, что ПТГрП, присутствующий в повышенных количествах в микроокружении очагов рака предстательной железы, является критическим фактором сенсибилизации смежных ноцицептивных эфферентов участвующих в реализации механизмов хронической боли, связанной с онкологическим процессом (Mickle A.D. et al., 2015).