Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

10.3. Роль паратгормон-родственного протеина в эволюции легких

Известно, что в эволюционной истории живых организмов новшества в молекулярных системах появляются в ключевые моменты времени и они играют преобразующую роль в основных эволюционных переходах на древе жизни. Для определения эволюции фенотипов используются как традиционное исследование генов, так и анализ функционально интегрированных эпителиально-мезенхимальные взаимодействий, которые обеспечили филогенез и онтогенез легких в ответ на внутреннее и внешнее давление отбора. Онтогенез и филогения легкого были определены итерационным воздействием внешних факторов окружающей среды на выбор собственных клеточно-молекулярных механизмов развития структуры и функции органа. Эволюция легкого может быть «деконволютирована» путем реконструкции эволюционных преобразований применяя анализ механизмов межклеточных взаимодействий ко всем биологическим аспектам развития легких. Эпителиально-мезенхимальные взаимодействия, опосредуемые биологически активными факторами, определяют эволюцию легких позвоночных, включая развитие и гомеостаз. (Torday J.S., Rehan V.K., 2004; 2009; 2016). Конечным общим путем для всех положительно адаптивных свойств легкого является экспрессия эпителиального ПТГрП и связывание его с рецептором на мезенхиме, что индуцирует экспрессию рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) липофибробластами. Затем липофибробласты производят лептин, который связывается с клетками альвеолярного типа II, стимулируя продукцию ими сурфактанта, что необходимо как для эволюционной, так и для физиологической адаптации позвоночных к атмосферному кислороду. Было показано, что ПТГрП необходим для образования альвеол или концевых воздушных мешков, которые являются структурными и функциональными средствами адаптации к метаболизму кислорода (Maina J.N., 2002). ПТГрП исключительно важен для развития легкого млекопитающих. Как ПТГрП, так и сурфактант продуцируются у всех выявленных до сих пор позвоночных. У лягушек экспрессия рецептора ПТГрП была идентифицирована и функционально охарактеризована во время метаморфоза у головастика перед началом дыхания воздухом в связи с появлением легких (Bergwitz C.P. et al., 1998). Легкие птиц также экспрессируют ПТГрП (Schermer D.T. et al., 1991), а профиль экспрессии ПТГрП аналогичен профилю продукции поверхностно-активного вещества (Nielsen H.C., Torday J.S., 1985). Увеличение экспрессии мРНК ПТГрП за один день до ускоренного роста секреции фосфолипидов поверхностно-активных веществ у Gallus domesticus (куры одомашненные) указывает на причинную зависимость между амплификацией ПТГрП-сигнализации и развитием легких.

Эволюционное усиление ПТГрП-сигнализации может быть первопричиной развития и филогенетического моделирования и ремоделирования альвеолярной стенки. У млекопитающих эмбриональное развитие легких подразделяется на две основные фазы: разветвляющийся морфогенез и альвеолизация, которая является основной эволюционной стратегией позвоночных при переходе от водной среды обитания к суше и воздуху. Удаление гена ПТГрП приводит к непоноценной альвеолизации, которая также является филогенетически релевантной, поскольку генерация альвеол – это важнейший адаптационный механизм, с помощью которой легкое развилось у позвоночных. Делеция гена ПТГрП у мыши приводит к смерти потомства из-за легочной недостаточности в течение нескольких минут после рождения. Легкое плода в условиях нокаута гена ПТГрП структурно формируется только до канальцевой стадии, совпадающей с моментом развития легких, когда начинается продукция ПТГрП (Rubin L.P., Torday J.S., 2000; Piiper J., 1994; Maina J.N., 2002; Cardoso W.V., 2001). Это обстоятельство и тот факт, что ПТГрП и его рецептор являются высококонсервативными., регулируются растяжением (Torday J.S., Rehan V.K., 2002) и образуют сигнальный путь, связывающий эндодермальные и мезодермальные зародышевые слои эмбриона (Jiang B.S. et al., 1998) объясняют его общую роль в филогенезе и эволюции легких.

Ключевая функциональная особенность ПТГрП состоит в том, что одновременное стимулирование активности как ПТГрП, так и его рецептора (Torday J.S., 2003) воздействием на альвеолярную стенку синхронно увеличивает образование сурфактанта и альвеолярный капиллярный кровоток – физиологический процесс, называемый согласованием вентиляции/перфузии (V/Q). Хорошо известно, что соответствие
V/Q является эффектом эволюционной интеграции клеточных- молекулярных взаимодействий, благодаря которым легкие и легочная сосудистая сеть функционально адаптированы к прогрессивному увеличению метаболического спроса на кислород (Maina J.N., 2002). Структурная адаптация для повышения эффективности газообмена включала постепенное истончение альвеолярной стенки (Meban C., 1980), сопутствующее уменьшение альвеолярного диаметра (Daniels C.B., Orgeig S., 2003) и максимальное увеличение общей площади поверхности альвеол (Clements J et al., 1970). Предполагается, что эти структурные адаптации могли быть результатом филогенетического усиления сигнального пути ПТГрП между эмбриональными зародышевыми слоями. ПТГрП-сигнализация через его рецептор стимулируется растяжением альвеолярной паренхимы (Demayo F., et al., 2002). ПТГрП действуя локально паракринно через клеточные поверхностные рецепторы индуцирует трансформацию специализированных фибробластов соединительной ткани в адипоцитоподобные мезодермальные липофибробласты (Rubin L.P., Torday J.S., 2000; Torday J.S. et al., 2003) Липофибробласты, по-видимому, имеют решающее значение в эволюции легкого по двум причинам: во-первых, они защищают альвеолы от оксидативного повреждения атмосферным кислородом активно поглощаяя и сохраняя нейтральные липиды из альвеолярной микроциркуляции (Torday J.S., et al., 2001) и во-вторых, сохраненные нейтральные липиды активно перемещаются от липофибробластов к альвеолярным клеткам типа II для синтеза сурфактанта (Torday J.S., Rehan V.K., 2002; Demayo F.P., et al. 2002; Rubin L.P. et al., 1994; Schultz C.J., et al., 2002; Torday J.S., et al. 2002) Липофилирование легкого млекопитающих является доказательством того, что увеличение одержания кислорода в атмосфере на протяжении эволюции могло привести к образованию липофибробластов в эволюционирующем легком, так как это первый анатомический участок, где повышенный атмосферный кислород должен был вызвать давление отбора для эволюционного изменения. В этом вопросе физиологическое значение кислорода в атмосфере уже давно признано как селекционное давление в эволюции позвоночных (Romer A.S., 1954). Экспрессия поверхностно-активного вещества легочного эпителия регулируется лептином, продуцируемым липофибробластами (Torday J.S. et al., 2009), которые являются ключом к эволюции легких млекопитающих. Клеточные паракринные взаимодействия между клетками, которые опосредуют эволюцию легких основаны на эволюции клеточной передачи сигналов через лептин и ПТГрП, которые связываются с их рецепторами клеточной поверхности, вызывая последующий каскад цис-регуляторных механизмов

Факты, подтверждающие гипотезу о том, что ПТГрП регулирует контроль над ростом легких, происходит из исследования трех резко различающихся типов легких (Weibel E.R., et al. 1998): земноводных, млекопитающих и птиц.

Как может усиление сигнала ПТГрП объяснить эволюцию легких?

Профессор Torday J.S. – директор лаборатории клеточной молекулярной биологии одного из крупнейших биомедицинских исследовательских институтов в Соединенных Штатах и доктор медицины Rehan V.K. из медицинского центра Рональда Рейгана Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе предложили и обосновали гипотезу о том, что эволюционные структурно-функциональные изменения легких обусловлены постепенным увеличением сигнальной амплификации рецептора ПТГ/ПТГрП, что усиливает образование поверхностно-активного вещества и согласование V/Q. (Torday J.S., Rehan V.K., 2004; 2009). Наблюдаемые структурные и функциональные изменения, могут быть объяснены усилением ПТГрП-сигнализации через различные уровни растяжения альвеолярной стенки во время филогении от рыб до млекопитающих. При этом орган газообмена становился все более сложным, увеличивая площадь поверхности для удовлетворения метаболического спроса на кислород. Это особенно верно в отношении проводящих дыхательных путей и кластеризации альвеол в легком млекопитающих. Клеточные изменения в интерстиции легких от амфибий до рептилий и млекопитающих, характеризуются уменьшением миофибробластов, увеличением липофибробластов и сопутствующм уменьшением диаметра альвеол.

Передача сигналов ПТГрП ингибирует дифференцировку миофибробластов путем снижения уровня Wnt, что потенциально объясняет тенденцию к уменьшению числа миофибробластов в легких с меньшими по размеру альвеолами с более тонкими альвеолярными стенками, что приводит к сопутствующему повышению эффективности газообмена (Foley J.P. et al., 2001).

Однако некоторые аспекты этого механизма предполагают, что влияние ПТГрП на эволюцию газообменной единицы является детерминированным тем, что ПТГрП необходим для альвеолизации (Rubin L.P., Torday J.S., 2000), а также его ролью в организме как грависенсора. ПТГрП – чувствительный к гравитации гормон (Torday J.S., Rehan V.K., 2003; Torday J.S. et al., 1998), являющийся интегральным фактором поддержания гомеостаза (Karaplis A.C., 2001), который облегчает адаптацию наземного организма к гравитационным силам (Torday J.S., Rehan V.K., 2003), являющихся одним из самых древних эффекторов биологической адаптации, присутствующих в окружающей среде (Torday J.S., Rehan V.K., 2012; Torday J.S., Rehan V.K., 2002; Torday J.S., 2003). Показано, экспериментально (Torday J.S., 2003), что когда клетки легких помещали в среду с микрогравитацией, уровень РНК ПТГрП снижался; когда эти клетки были возвращены в условия земной силы тяжести, уровень РНК ПТГрП возвращался к норме. Биологическое значение этого гравитационного эффекта на экспрессию ПТГрП подтверждено данными что РНК ПТГрП уменьшается в костях крыс, которые находились в космическом пространстве в течение 2 недель (Torday J.S., 2003). Это открытие было значительным, поскольку микрогравитация вызывает остеопороз у космонавтов, что потенциально связано с уменьшением ПТГрП в кости. Этот эффект тяжести на ПТГрП также может быть основной причиной отсутствия нормального распределения альвеолярного газа в легких астронавтов (Prisk G.K., 2000; Prisk G.K., 2014), учитывая, что ПТГрП координирует легочную альвеолярную вентиляцию-перфузию.

ПТГрП-зависимый сигнальный путь определяет миогенные и адипогенные фибробластовые фенотипы альвеолярного интерстиция (Torday J.S. et al., 2003), обеспечивающие механизм филогенетического перехода от интерстиция с преобладанием мышечной клетки у амфибий и рептилий к жировой клетке – доминирующей в интерстиции млекопитающих (Hu E.P. et al, 1995; Maksvytis H.J., et al., 1981). Кроме того, ПТГрП, в соответствии с онтогенезом/филогенезом, ингибирует дифференцировку миофибробластов, вызывая фенотип липофибробласта, наблюдаемый у млекопитающих. Липофибробласты облегчают образование фосфолипидов ПАВ, компенсируя отсутствие структурной поддержки эластичными миофибробластами.

Объяснение того, как ПТГрП способствовал структурному и функциональному филогенезу легких, основанно на механизмах, связанных с физиологией легких. Тем не менее, эффект Болдуина – способность организмов генетически наследовать черты через эмбриональное развитие – объясняется эволюционным удержанием и усилением сигнализации ПТГрП, поскольку способность повысить эффективность
газообмена дает избирательное преимущество. Предполагается, что сигнальная передача ПТГрП филогенетически усиливается от более холодных, относительно неактивных животных, таких как лягушки, к высокоактивным теплокровным организмам, таким как млекопитающие из-за давления отбора для метаболической эффективности, что, в свою очередь, позволяет повысить структурную и функциональную эффективность оксигенации. Предполагается, что дополнительные эффекты ПТГрП на альвеолярную структуру и функцию облегчают этот процесс. (Torday J.S., Rehan V.K., 2004). В результате эволюции индуцированной повышенной оксигенацией атмосферы, переходные четвероногие (амфибии и рептилии) стали более метаболически активными, создав дополнительное воздействие на легкое для развития эффективного газообмена. Это было достигнуто за счет «изобретения» растянутой регулируемой системы поверхностно-активных веществ, то есть растяжение альвеолярной стенки увеличивало продукцию ПТГрП эпителиальными клетками, стимулируя производство лептина липофибробластами, вызывая секрецию большего количества сурфактанта и дальнейшее увеличение растяжения альвеол, создавало дополнительное давление отбора для регуляции растяжением рецептора лептина. Этот механизм ПТГрП-лептин, регулируемый растяжением, (Torday J.S., Rehan V.K., 2004) был усилен ПТГрП-стимуляцией кровотока через альвеолу, поскольку ПТГрП является мощным вазодилататором (Gao и Raj, 2005), действующим для дальнейшего облегчения газообмена синхронно с увеличением поверхностно-активного воздействия на растяжение альвеолярных стенок. Эндогенное образование лептина липофибробластами дополнительно усиливало все эти эволюционные стадии путем координирующего стимулирования образования AMФ, защищающего увеличенную площадь поверхности легкого от инфекционных агентов и координирующее увеличение коллагена типа IV и образование поверхностно-активного вещества. (Torday J.S., Rehan V.K., 2004). Рассмотренная модель эволюции легких, обусловленная взаимодействием между внешними и внутренними факторами, заключается в том, что внешнее давления отбора вызывало внутренние физиологические адаптации в ответ на эти взаимодействия. Эта модель эволюции легких функционально интегрирует генетические механизмы онтогенеза и филогении с клеточно-молекулярными механизмами, способствовавшими эволюции фенотипа легких у тех организмов, которые были способны к молекулярной адаптации. (Torday J.S., Rehan V.K., 2004).