Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
10.6.3.1. Паратгормон-родственный белок легких при воздействии на организм никотина
Существуют убедительные эпидемиологические и экспериментальные доказательства того, что курение матери во время беременности приводит к пагубным внутриутробным воздействиям на развитие легких плода и долгосрочным последствиям для функцирования легких детей (Rehan V.K. et al., 2009). Показано, что при внутриутробном воздействии никотина нарушаются специфические молекулярные паракринные связи между эпителием и интерстицием, которые регулируются при участиии ПТГрП и PPAR-γ, что приводит к трансдифференцировке липофибробластов легких в миофибробласты (т. е. превращению фенотипа липофибробластов в клеточный тип, который не способствует альвеолярному гомеостазу, и является клеточным признаком хронических заболеваний легких, включая астму). Было обнаружено, что в отсутствие ПТГрП липофибробласт трансдифференцируется в миофибробласт, который характеризует фиброз легких (Torday J.S., et al., 2003).
Утверждается, что при воздействии никотина нарушается ПТГрП-управляемый альвеолярный эпителиально-мезенхимальный паракринный сигнальный путь, приводящий к трансдифференцировке легочных липофибробластов в миофибробласты, который, по-видимому, является центральным фактором изменения легочного развития и функции легких у младенцев, рожденных от матерей, которые курят во время беременности ( Krebs M., et al., 2010. In vitro воздействие никотина вызывает трансдифференцировку легочных липофибробластов в миофибробласты (Rehan V.K., et al., 2005). Альвеолярная интерстициальная трансдифференцировка фибробластов в миофибробласты сопровождается неполноценным формированием альвеол, что приводит к остановке легочного роста и развития, признакам повреждения, вызванного никотином. (Torday J.S., Rehan V.K., 2007). В экспериметальном исследовании с использованием клеточной эмбриональной линии WI38 фибробластов человека модуляции ПТГрП-управляемой трансдифференцировки липофибробластов в миофибробласты, вызванной никотином путем специфического нацеливания на ПТГрП-опосредованную альвеолярную эпителиально-мезенхимальную паракринную сигнализацию. Клетки WI38, изначально обрабатывали никотином, а трансдифференцирование липофибробластов в миофибробласты подтверждали путем определения ключевого липогенного маркера PPAR-γ и повышения активности основного миогенного маркера-альфа-гладкомышечного актина. Поскольку подавление канала передачи сигнала PPAR-γ является ключевым фактором, определяющим трансдифференцировку липофибробластов в миофибробласты, клетки обрабатывали тремя агонистами этого пути: ПТГрП, дибутирил цАМФ или розиглитазоном, а экспрессию
ПТГ/ПТГрП-рецептора, PPAR-γ и альфа-гладкомышечного актина определяли анализом и иммуногистохимией. Одновременно измеряли функциональную способность фибробластов накапливать триглицериды.
Никотин-индуцированная трансдифференцировка липофибробластов в миофибробласты была почти полностью отменена обработкой розиглитазоном, ПТГрП или дибутирил цАМФ, как определено результатами исследования белков и функциональными анализами. Используя специфический молекулярный подход и нацеливание на определенные молекулярные промежуточные соединения в сигнальном пути ПТГрП, авторы допускают не только возможность предотвращения трансдифференцировки липофибробластов в миофибробласты, но и возможность отмены никотин-индуцированного повреждения легких. Данные о том, что никотин нарушает специфические гомеостатические эпителиально-мезенхимальные легочные коммуникации, ингибирует передачу сигналов ПТГрП/PPARγ и стимулирует передачу сигналов Wnt, кульминацией которой является трансдифференцировка липофибробластов в миофибробласты, потенциально может объяснить практически все известные долгосрочные легочные эффекты последующие после внутриутробного воздействия никотина включая опережающую легочную зрелость при рождении и поздние плохие долгосрочные результаты.Сообщалось, что пренатальное введение ретиноевой кислоты стимулирует альвеологенез в индуцированных нитрофеном гипопластических легких. В индуцированном нитрофеном гипопластических легких ингибируется передача сигнализации ПТГрП, которая способствует альвеолярному созреванию путем стимулирования продуцирования поверхностно-активного вещества, регулируемого ПТГ/ПТГрП-рецептором. Поскольку гены ПТГрП и ПТГ/ПТГрП-рецептора обладают ретиноевая кислота -индуцибельным элементом Doi T., et al. (2011) предположили, что пренатальное введение ретиноевой кислоты может повысить активность экспрессии гена ПТГрП и ПТГ/ПТГрП-рецептора в индуцированном нитрофеном гипопластическом легком. Зафиксированное авторами увеличение экспрессии генов ПТГрП и его рецептора после пренатальной обработки в индуцированных нитрофеном гипопластических легких свидетельствует, что ретиноевая кислота может иметь терапевтический потенциал при восстановлении гипоплазии легких в, стимулируя образование поверхностно-активного вещества и альвеолярное созревание.