Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

12.4. Метаболические эффекты сочетанного введения комплекса аденозин и АМФ при гиперадреналинемии

Известно, что активация симпатоадреналовой системы усугубляет течение ишемической болезни сердца, а повышенный уровень катехоламинов служит фактором риска развития повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти. Адреналин, ускоряя использование клетками АТР, способствует его метаболизму и увеличению уровня аденозинмонофосфата (АМФ) и аденозина.

Известно, что аденозин как метаболит АМФ обладает множеством функциональных и метаболических эффектов, направленных на поддержание гомеостаза. Обнаружено (Терешенко С.Н., Косицына И.В., Джаиани Н.А., 2005), что в стрессовых условиях, таких как ишемия, сепсис, и тяжелой травмы, уровень аденозина повышен, а длительное увеличение концентрации внеклеточного аденозина может усугублять течение патологического процесса (Козловский В.И., Зинчук В.В., Станкевич П.Б., Хлопицкий С., 2007).

Аденозин является одним из важнейших регуляторов сосудистого тонуса и локального кровотока. В последнее время показано, что он участвует в активации эндотелиальной системы L-аргинин – оксид азота, играющей огромную роль в регуляции сосудистого гомеостаза. Хотя в настоящее время применение аденозина ограничивается купированием некоторых видов аритмий, в перспективе агонисты аденозиновых рецепторов могут занять важное место в лечении сердечно-сосудистых заблеваний, что предполагает целесообразность проведения дальнейших исследований по изучению механизмов их действия (Козловский В.И., Зинчук В.В., Станкевич П.Б., Хлопицкий С., 2007).

Прекондиционирование агонистов A1-рецепторов аденозина подавляет клеточный иммунный ответ через A(2A) рецепторы зависимого механизма (Naamani O., Chaimovitz C., Douvdevani A., 2014).

Аденозин играет особо важную роль в адаптации миокарда к ишемии и гипоксии (Козловский В.И., Зинчук В.В., Станкевич П.Б., Хлопицкий С., 2007). Оказывая антиаритмическое на сердце действие (Lerman B.B., Belardinelli L., 1991), аденозин замедляет атриовентрикулярную проводимость, индуцированную катехоламинами (Belardinelli L., Giles W.R., 1988; Pelleg A., Mitsuoka T., Mazgalev T., Michelson E.L., 1987).

Действуя через аденозиновые рецепторы в сердце, аденозин уменьшает кардиальную сократимость. Активация аденозиновых А1 рецепторов аденозином ведёт к уменьшению высвобождения катехоламинов и, как следствие, уменьшению сократимости сердца и «перегрузки» ионами Са++. С другой стороны, активация аденозиновых А2 рецепторов способствует увеличению коронарного кровотока, вследствие этого аденозиновая терапии может быть полезной для лечения ишемических сердечных заболеваний или хронической сердечной недостаточности (Kitakaze M., Minamino T., Node K., Takashima S., Funaya H., Kuzuya T., Hori M., 1999). Но как большинство антиаритмиков, аденозин обладает и некоторым проаритмогенным действием (Елисеев В.В., Лосев Н.А., Сапронов Н.С. и др., 1999).

15.tif

Рис. 15. Активация аденозиновых рецепторов

Проаритмогенный эффект аденозина сопровождается увеличенным содержанием в сердце диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (Селизарова Н.О., Елисеев В.В., Крылова И.Б., 1994).

Это явление, по всей видимости, связано с тем, что катаболизм аденозина и инозина в ксантиноксидазной реакции до мочевой кислоты, сопровождается накоплением токсичных форм кислорода (Н2О2•, 06.wmf, OH•), появление которых и может вызвать усиление процесса перекисного окисления липидов (Кулинский В.И., 1999).

Анализ литературных источников позволяет заключить, что существуют разночтения в метаболических эффектах аденозина и АМР. Для более осмысленного использования аденозина и его аналогов в клинической практике необходимо более детальное сравнительное изучение сочетанного влияния адреналина, аденозина и его предшественника – АМР на систему антиоксидантной защиты, на ферменты метаболизма пуриновых нуклеотидов и иммунный статус при гиперадреалинемии.

В этой связи изучены эффекты сочетанного действия комплекса аденозин + АМФ в суммарной дозе 1000 мкг на иммунный статус, на активность ферментов антиоксидантной защиты глутатионредуктазы (ГР), глутатионпероксидазы (ГПО), каталазы и ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов АМФ-дезаминазы (AMPD), аденозиндезаминазы (AD), 5’-нуклеотидазы (5’H). На уровень МДА и ДК в крови, в сердце и печени при гиперадреналинемии, вызванной введением адреналина в дозе 4 мг/кг за 60 минут исследования.

Как было ранее показано, введение адреналина в дозе 4 мг/кг за 60 минут исследования сопровождается увеличением общего числа лейкоцитов, лимфоцитов, снижением количества Т-супрессоров, числа Т-лимфоцитов, снижением уровня активности аденозиндезаминазы, АМФ-дезаминазы в плазме крови.

Таблица 30

Влияние сочетанного действия комплекса АМФ и аденозин на иммунный статус при гиперадреналинемии

Показатель

Контроль

n = 20

Адреналин

n = 15

Адреналин аденозин + АМФ

n = 15

Лейкоциты общ. число (109/л)

7,20 ± 0,48

9,35 ± 0,12*

8,10 ± 0,45**

Лимфоциты, %

41,40 ± 2,39

40,93 ± 3,02

42,87 ± 1,44

Лимфоциты, абс. содержание (109/л)

2,79 ± 0,46

3,77 ± 0,14*

3,46 ± 0,20

Т-лимфоциты, %

38,47 ± 1,67

36,73 ± 1,94

41,33 ± 1,72**

Т-лимфоциты абс. содержание (109/л)

1,12 ± 0,12

1,38 ± 0,10*

1,43 ± 0,09

Т-хелперы, %

22,47 ± 3,04

20,07 ± 1,32

22,73 ± 1,37

Т-хелперы абс. содержание (109/л)

0,66 ± 0,07

0,76 ± 0,05

0,83 ± 0,08

Т-супрессоры, %

14,53 ± 2,54

15,47 ± 1,92

13,93 ± 1,45

Т-супрессоры абс. содержание (109/л)

0,77 ± 0,40

0,55 ± 0,08*

0,48 ± 0,05**

В лимфоциты, %

21 ± 2,09

20,53 ± 1,87

19,80 ± 1,51

В-лимфоциты абс. содержание (109/л)

0,63 ± 0,13

0,77 ± 0,08

0,68 ± 0,05

РТМЛ ФГА, %

21 ± 2,01

15,47 ± 1,87*

19,80 ± 1,46**

НСТ

7,53 ± 1,08

4,40 ± 1,62*

5,27 ± 1,20

Примечание: * – р < 0,05 в сравнении с контролем;

** – р < 0,05 в сравнении с адреналином.

Аналогичные изменения в иммунном статусе, кроме НСТ-теста, происходит при введении интактным животным как аденозина, так и АМФ. Как при введении адреналина, так и при введении аденозина имеет место усиление функциональной взаимосвязи Т- и В-звеньев иммунитета. Введение комплекса АМФ и аденозин при гиперадреналинемии снижает общеге число лейкоцитов, Т-супрессоров, повышает количество Т-лимфоцитов и уровень РТМЛ (табл. 30).

Если в крови симпатическая гиперактивация, вызванная введением адреналина (табл. 30), сопровождается увеличением общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и снижением числа Т-супрессоров, снижением РТМЛ, активацией ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов AMPD, AD, 5’H и фермента антиоксидантной защиты ГПО. А также увеличением уровня ДК, как интегрированного показателя перекисного окисления липидов (табл. 31), то введение этим животным комплекса аденозин + АМФ по 100 мкг в день в течение 10 дней в суммарной дозе 1000 мкг приводит к снижению общего числа лейкоцитов, Т-супрессоров, повышает количество Т-лимфоцитов и уровень РТМЛ (табл. 30). Одновременно, комплекс аденозин + АМФ при гиперадреналинемии повышает уровень активности ферментов метаболизма пуринов AD, AMPD, 5’H, снижает активность ГПО, каталазы и уровень МДА, повышает активность ГР в сыворотке крови (табл. 31).

Таблица 31

Влияние сочетанного действия комплекса АМФ и аденозин на активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов и антиоксидантной системы в сыворотке крови при гиперадреналинемии

Показатель

Контроль

n = 20

Адреналин

n = 15

Адреналин аденозин + АМФ

n = 15

AD, мкмоль/мл в мин

532,60 ± 26,20

1309,09 ± 150,49*

1765,30 ± 40,81**

АМPD, мкмоль/мл в мин

419,83 ± 54,68

558,29 ± 50,35*

644,49 ± 30,35**

5’H, мкмоль/мл в мин

27,49 ± 1,31

37,54 ± 3,02*

45,21 ± 1,83**

ГР, мкмоль NADPH/мл в мин

3,54 ± 0,58

3,54 ± 0,36

5,32 ± 0,37**

ГПО, мкмоль окис. глутатион/мл в мин

469,7 ± 30,74

570,09 ± 15,20*

247,67 ± 23,24*

Каталаза, мкат/л в мин

81,62 ± 4,54

80 ± 2,63

58,87 ± 6,44**

МДА, нмоль/л

0,73 ± 0,11

0,63 ± 0,05

0,44 ± 0,05**

ДК, уд.един./мл

1,18 ± 0,23

1,60 ± 0,13*

1,73 ± 0,19

Примечание * – р < 0,05 в сравнении с контролем;

** – р < 0,05 в сравнении с адреналином.

Все эти данные свидетельствуют о том, что в крови при гиперадреналинемии в крови, введение комплекса АМФ и аденозин приводит к снижению процессов пероксидации и адекватно этому вызывает снижение уровня активности ГПО и каталазы и активацию ГР – фермента восстанавливающего уровень глутатиона.

В сердце (табл. 32) введение животным комплекса АМФ и аденозин на фоне симпатической гиперактивации приводит к активации AD и AMPD, вызывает снижение количества МДА и ДК и адекватно этому снижается активность ГР, ГПО и каталазы, что свидетельствует о снижении процессов пероксидации в этом органе. Одновременно увеличивается соотношение активностей АD + АМPD/5’Н в сторону усиления катаболизма аденозина и АМР (табл. 32).

В печени введение адреналина животным вызывает увеличение уровня МДА и ДК, активацию каталазы и ферментов метаболизма пуринов АD, АМPD и 5’H (табл. 33). Эти данные свидетельствуют о том, что и в печени животных, как и в сердце при введении адреналина происходят сдвиги, приближенные к состоянию окислительного стресса.

Таблица 32

Влияние сочетанного действия комплекса АМФ и аденозин на активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов и антиоксидантной системы в сердце при гиперадреналинемии

Показатель

Контроль

n = 20

Адреналин n = 15

Адреналин аденозин + АМФ

n = 15

AD, мкмоль/мг в мин

0,19 ± 0,01

0,26 ± 0,02*

0,40 ± 0,01**

АМPD, мкмоль/мг в мин

0,09 ± 0,01

0,13 ± 0,01*

0,18 ± 0,01**

5’H, мкмоль/мг в мин

0,02 ± 0,001

0,01 ± 0,001*

0,01 ± 0,001

АD + АМPD/5’Н

14,0 ± 0,15

39,02 ± 0,21*

58,00 ± 0,01**

ГР, мкмоль NADPH/г в мин

32,13 ± 1,78

35,31 ± 1,39*

23,84 ± 1,70**

ГПО, мкмоль окис. глутатион/г в мин

2,69 ± 0,30

3,12 ± 0,21*

1,35 ± 0,08**

Каталаза, мкат/г в мин

69,85 ± 7,28

81,58 ± 3,08*

61,44 ± 8,69**

МДА, нмоль/г

0,04 ± 0,001

0,05 ± 0,01*

0,01 ± 0,001**

ДК, уд.един./г

0,02 ± 0,001

0,02 ± 0,001

0,01 ± 0,001**

Примечание: * – р < 0,05 в сравнении с контролем;

** – р < 0,05 в сравнении с адреналином.

Таблица 33

Влияние сочетанного действия комплекса АМФ и аденозин на активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов и антиоксидантной системы в печени при гиперадреналинемии

Показатель

Контроль

n = 20

Адреналин n = 15

Адреналин аденозин + АМФ

n = 15

AD, мкмоль/мг в мин

0,29 ± 0,21

0,40 ± 0,02*

0,48 ± 0,01**

ADPD, мкмоль/мг в мин

0,20 ± 0,01

0,27 ± 0,01*

0,31 ± 0,001**

5’H, мкмоль/мг в мин

0,04 ± 0,001

0,05 ± 0,001*

0,05 ± 0,001

АD + АМPD/5’Н

12,25 ± 0,38

13,4 ± 0,5

17.6 ± 0,001**

ГР, мкмоль NADPH/г в мин

24,69 ± 2,16

22,01 ± 1,01

22,07 ± 1,83

ГПО, мкмоль окис. глутатион/г в мин

2,86 ± 0,37

3,37 ± 0,26

1,41 ± 0,16**

Каталаза, мкат/г в мин

60,57 ± 4,58

81,61 ± 4,68*

59,90 ± 6,77**

МДА, нмоль/г

0,04 ± 0,001

0,05 ± 0,01*

0,01 ± 0,001

ДК, уд.един./г

0,02 ± 0,001

0,03 ± 0,001*

0,01 ± 0,001**

Примечание: * – р < 0,05 в сравнении с контролем;

** – р < 0,05 в сравнении с адреналином.

Аденозин и АМФ, введенные на фоне симпатической гиперактивации, снижают в печени уровень МДА и ДК, и адекватно этому снижается активность ГПО и каталазы, вызывают увеличение активности AD, AMPD и соотношение активности ферментов АD + АМPD/5’Н, тем самым снижают состояние окислительного стресса, вызванное симпатической гиперактивацией, созданной введением адреналина.

Таким образом, проведенными исследованиями установлено, что при гиперадреналинемии происходят сдвиги, приближенные к состоянию окислительного стресса. Введение комплекса АМФ и аденозин при гиперадреналинемии снижает общее число лейкоцитов, Т-супрессоров, повышает количество Т-лимфоцитов и уровень РТМЛ.

Одновременно повышается активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов AD, AMPD, 5’H, повышает активность ГР – фермента восстанавливающего уровень глутатиона в сыворотке крови. Происходит снижение уровня МДА и адекватно этому снижается уровень активности ГПО и каталазы.

Одновременно повышается активность ферментов метаболизма пуриновых нуклеотидов AD, AMPD, 5’H, повышает активность ГР – фермента восстанавливающего уровень глутатиона в сыворотке крови. Происходит снижение уровня МДА и адекватно этому снижается уровень активности ГПО и каталазы.

В сердце и в печени сочетанное введение животным АМФ и аденозина при гиперадреналинемии снижает процессы пероксидации, что проявляется снижением количества МДА и ДК и адекватно этому снижением активности ГР, ГПО и каталазы.

Таким образом, действие комплекса аденозин и АМФ направлено на уменьшение процессов пероксидации, вызванные гиперадреналинемией. Для коррекции изменений в системе антиоксидантной защиты, активности ферментов метаболизма пуринов и иммунных реакций, наблюдаемые при гиперадреналинемии и стрессе любого происхождения, можно использовать комплекс АМФ и аденозин.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252