Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
1.1.3.8.1. Паратгормон-родственный протеин при экспериментальной диабетической нефропатии
Используя экспериментальную модель диабетической нефропатии (ДН), индуцированной стрептозотоцином (STZ) Izquierdo A. et al. (2006) изучили возможные изменения в системе ПТГрП/PTH1R, связанные с этой патологией почек, для которой характерна начальная фаза почечной гипертрофии как на тубулярном, так и на гломерулярном уровнях, с последующим увеличением экскреции альбумина с мочой (протеинурия) (Gross M.L. et al., 2004). ДН индуцировали у мышей Swiss-CD1 (CD1), а также у мышей со сверхэкспрессией ПТГрП. У мышей с диабетом CD-1 наблюдалось значительное увеличение экспрессии как ПТГрП, так и PTH1R, как на клубочковом, так и на тубулярном уровнях, что связано с увеличением экскреции альбумина с мочой (Izquierdo A. et al., 2006). Умышей-диабетиков со сверхэкспрессией ПТГрП выявлены почечная гипертрофия, значительно более высокий уровень экскреции альбумина с мочой и более низкий уровень общего белка плазмы по сравнению с контрольными животными. Обнаружена значительная связь между почечной экспрессией ПТГрП, PTH1R и экскрецией альбумина с мочой у мышей с диабетом. Кроме того, согласно данным логистического регрессионного анализа, риск развития протеинурии у мышей с более высокими уровнями ПТГрП и PTH1R увеличился в 6 раз. Исследование роли ПТГрП в гипертрофии диабетической почки показали, что ПТГрП играет ключевую роль в механизмах HG-индуцированной гипертрофии подоцитов (Romero M. et al., 2010). Следует отметить, что подоциты считаются терминально дифференцированными клетками и, следовательно, не способны к регенерации in vivo. В этих исследованиях гипертрофия подоцитов, вызванная HG, ингибировалась присутствием специфического антитела, нейтрализующего ПТГрП.
Хотя ПТГрП, по-видимому, не влияет на апоптоз подоцитов, было установлено, что он способен модулировать экспрессию нескольких как позитивных, так и негативных регуляторных белков клеточного цикла. Было показано, что ПТГрП (1-36) стимулирует циклин D1, тем самым способствуя проникновению подоцитов в G1, он также подавляет циклин E, следовательно, блокируя клеточный цикл позднее в G1. ПТГрП способен активировать регуляторный белок клеточного цикла p27Kip1, который играет ключевую роль в гипертрофии диабетических клеток, предотвращая активацию активности циклина Е и задерживая клеточный цикл в G1 (Huang H.C., Preisig P.A., 2000; Romero M. et al., 2010) обнаружили, что фармакологическая блокада PTH1R ингибирует активацию p27Kip1, индуцированную как HG, так и Ang II. Взятые вместе, эти данные предполагают, что ПТГрП может опосредовать гипертрофическую передачу сигналов, действующую аутокринным/интракринным способом через рецептор PTH1R.
Исследование механизма стимуляции p27kip1, индуцированной как ПТГрП, так и TGF-β1, позволило Romero M. et al. (2010) установить, что во-первых использование миРНК ПТГрП ингибирует способность HG и Ang II стимулировать активацию p27Kip1, хотя и не может предотвратить активацию TGF-β1 этого белка. Во-вторых, в подоцитах, трансфицированных миРНК TGF-β1, ПТГрП (1-36) не вызывал избыточную экспрессию p27Kip1 и гипертрофию. Таким образом показано, что TGF-β1 опосредует как активацию p27Kip1, так и реакцию гипертрофии, индуцированную ПТГрП в условиях HG. Romero M. et al. (2010) обнаружили, что экспрессия в клубочках как TGF-β1, так и p27Kip1 постоянно повышена у мышей со сверхэкспрессией ПТГрП, хотя это не сопровождались почечной гипертрофией (Fiaschi-Taesch N.M. et al., 2004). Умышей со сверхэкспрессией ПТГрП выявили конститутивную активацию различных провоспалительных медиаторов (Ramila D. et al., 2008), включая фактор роста эндотелия сосудов-1 (Ardura J.A. et al., 2008) без доказательств повреждения почек. Эти данные свидетельствуют о том, что ПТГрП может участвовать в повышающей регуляции клубочковых TGF-β1 и p27Kip1.
В совокупности эти результаты позволили констатировать, что почечная система ПТГрП/PTH1R активируется при стрептозотоцин-индуцированном диабете у мышей и, по-видимому, связана с почечной гипертрофией и отрицательно влияет на исход ДН (Izquierdo A. et al., 2006). Показано, что ПТГрП играет ключевую роль в механизмах HG-ндуцированной гипертрофии подоцитов (Romero M. et al., 2010), которая подавлялась присутствием специфических антител, нейтрализующих ПТГрП.