Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
1.3.2. Паратгормон-родственный протеин и рак мочевого пузыря
Установлено, что клетки рака мочевого пузыря продуцируют ПТГрП. Chaudhary U.B. et al. (2004) опубликовали данные о случае переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря с документированной гиперпродукцией ПТГрП. Повышенное содержание ПТГрП в кровотоке, как известно, может индуцировать развитие паранеопластического синдрома гиперкальциемии. Существующие данные позволили предположить, что ПТГрП явился причиной гуморальной гиперкальциемии злокачественных опухолей у пациентов с раком мочевого пузыря. (Yoshida T. et al., 1994; Maeda Y. et al., 1997). Высокий уровень сывороточного ПТГрП и гиперкальциемия были выявлены у пациента с раком мочевого пузыря примерно через 25 месяцев после цистэктомия и последующей химиотерапии. Инфузия диуретиков, кальцитонина и динатрий памидроната для лечения гиперкальциемии оказались малоэффективными (Akashi T. et al., 1999). В недавней публикации Ando T. et al. (2018) сообщили о случае высоко резистентной к существующей терапии тяжелой гиперкальциеми, связанной с метастазами в лимфатические узлы после радикальной цистэктомии при раке мочевого пузыря.
В научной литературе представлены очень интересные данные о случаях рака мочевого пузыря с одновременной продукцией ПТГрП и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), который стимулирует рост и дифференцировку нейтрофильных гранулоцитов, что приводит к выраженному лейкоцитозу без какой-либо инфекции. Лейкемоидные реакции и гиперкальциемия являются распространенными признаками малигнизации. Они запускаются аберрантной экспрессией G-CSF и ПТГрП, которые секретируются опухолевыми клетками. В одной трети случаев рака уротелия с паранеопластическими синдромами гиперкальциемия сосуществует с лейкемоидными реакциями, вызванными G-CSF (Turalic H. et al., 2006). Опухоли, приводящие к паранеопластическим синдромам, обычно имеют очень злокачественный фенотип и связаны с плохим прогнозом. Большинство опухолей, связанных с лейкоцитозом и гиперкальциемией, представляют собой плоскоклеточные карциномы, клетки которых продуцируют G-CSF и ПТГрП, возможно, из-за того, что оба эти фактора продуцируются кератиноцитами. G-CSF-индуцированный лейкоцитоз и ПТГрП-ассоциированная гиперкальциемия являются паранеопластическими синдромами, связанными с высокой степенью агрессивности опухоли и плохим клиническим исходом. (Hirasawa K. et al., 2002; Hoshi S. et al., 2018). Представляется вероятным, что и G-CSF, и ПТГрП были совместно экспрессированы в одних и тех же клетках. Допускается вероятность того, что один из этих биологически активных факторов может способствовать продукции другого (Ueno M. et al., 2000). Эти предположения получили убедительное подтверждение в создание клональной клеточной линии, продуцирующей гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и ПТГрП. Цепная реакция с обратной транскрипционной полимеразой выявила присутствие мРНК G-CSF и ПТГрП в этой клеточной линии. У голых мышей, которым трансплантировали клетки этой линии, также были обнаружены лейкоцитоз и гиперкальциемия с высоким уровнем G-CSF и ПТГрП в сыворотке крови (Asahi Y. et al., 1996).
Поиск в базе данных MEDLINE показал, что за последние 20 лет было зарегистрировано семь случаев рака уротелия, продуцирующего ПТГрП и G-CSF. Одновременное производство как G-CSF, так и ПТГрП клетками рака мочевого пузыря зафиксировано в ссобщениях (Kamai T. et al., 1999; Ueno M. et al., 2000; McRae S.N. et al., 2001; Vaidyanathan S. et al., 2002). Tsuchiya F. et al. (2001) описали случай переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря у пожилой пациентки лабораторное обследование которой показало выраженный лейкоцитоз с максимумом 99 600 / мм3 в периферической крови и высоким уровнем G-CSF 70 пг/мл в сыворотке (в норме: менее 9,8 пг/мл). Содержание ПТГрП в крови превышало соответствующий показатель нормы почти в 15 раз. Опухолевые клетки были положительными в отношении иммуногистохимического окрашивания как на G-CSF так и на ПТГрП.
Rink M. et al. (2009) сообщили о хорошо документированном случае сверхэкспрессии ПТГрП и G-CSF, при плохо дифференцированной карциноме мочевого пузыря высокой степени агрессивности с паранеопластическим повышением уровня G-CSF и ПТГрП и существенным увеличением уровня кальция и лейкоцитов в сыворотке крови. В работе Kato T. et al. (2016) представлены данные о наличии у 38-летней японской пациентки с раком мочевого пузыря одновременно трех паранеопластических синдромов: ПТГрП-индуцированной гиперкальциемии, лейкоцитоза, вызванного продукцией G-CSF и синдрома Труссо, который в литературе определяют как «синдром гиперкоагуляции, связанный с раком» или «тромбоэмболия, связанная со злокачественными новообразованиями» (Varki A., 2007; Bick R.L., 2003). Результаты лабораторных исследований выявили высокий уровень тромбоцитов и повышенный уровень фибриногена. Результаты других исследований системы коагуляции были в пределах нормы. Лабораторные данные также зафиксировали выраженный лейкоцитоз и гиперкальциемию, а также значительно повышенные уровни G-CSF и особенно ПТГрП в сыворотке крови. Иммуногистохимическое исследование образцов ткани инвазивного, слабодифференцированного уротелиального рака выявило положительное окрашивание на G-CSF, которое было очаговым или диффузно-положительным и рассеянную сильную иммунореактивность на ПТГрП. Это первый зарегистрированный случай одновременного формирования нескольких опаснейших паранопластических синдромов у пациентки с раком мочевого пузыря.
Самое последнее из зафиксированных в базе данных MEDLINE сообщений содержит информацию о раке мочевого пузыря, опухолевые клетки которого продуцировали бета-хорионический гонадотропин человека, антиген плоскоклеточной карциномы, гранулоцит-колониестимулирующий фактор и ПТГрП (Hoshi S. et al., 2018). 71-летняя пациентка перенесла радикальную цистэктомию по поводу мышечно-инвазивного рака уротелия. Вскоре после операции у больной появились лейкемоидная реакция и гиперкальциемия и были повышены сывороточные уровни гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, ПТГрП, и бета-хорионического гонадотропина человека, а также положительный результат на антиген сывороточного плоскоклеточного рака. Это первое сообщение о раке мочевого пузыря, который дал положительный результат на четыре опухолевых маркера. Полученные данные подтверждают идею о том, что слабодифференцированные карциномы мочевого пузыря могут эктопически секретировать множество белков, вызывая плейотропные паранеопластические синдромы.
Информация о взаимосвязи ПТГрП и онкопатологии мочевого пузыря, представленная в данном разделе главы, охватывает практически весь период исследования рассматриваемого вопроса и почти все существующие в мире публикации, которых очень немного. Анализ цитируемых работ позволяет в целом заключить, что гиперпродукция ПТГрП и ассоциированная с ней гиперкальциемия характерны для агрессивного фенотипа развития рака мочевого пузыря, свидетельствующими о высокой тяжести течения заболевания и связаны с плохим прогнозом у пациентов.