Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
2.3.1. Паратгормон-родственный протеин и беременность
В экспериментах in vitro человеческий ПТГрП (фрагмент 1-34) оказывал расслабляющее действие на ткань миометрия человека и крысы. В миометрии человека чувствительность к ПТГрП снижалась во время беременности и отменялась началом родов (Slattery M.M. et al., 2001). В исследованиях на изолированных полосках миометрия, полученных при кесаревой гистерэктомии беременных бабуинов в последней трети беременности было показано, что ПТГрП (100 нмоль/л), уменьшал как амплитуду, так и частоту сокращения мышечных структур ткани матки (Pitera A.E. et al., 1998). ПТГрП полностью нгибировал сократительный эффект высоких доз окситоцина в нижнем сегменте, корпусе и дне матки бабуина.
В исследованиях на беременных крысах Thiede M.A. et al. (1990) получили данные о том, что ген ПТГрП экспрессируется в миометрии крысы с максимальным пиком экспрессии мРНК ПТГрП, происходящим в течение 48 часов, непосредственно предшествующих рождению. Аналогичный пик в содержании пептида был обнаружен в тканевых экстрактах биологическими и иммунологическими анализами, но ПТРП не был обнаружен в периферическом кровообращении или в плазме крови из маточной вены на поздней стадии беременности. Гистохимически гибридизацией in situ мРНК ПТГрП была продемонстрирована как в продольном, так и в круговом слоях гладкой мускулатуры, но отсутствовала в эндометрии. Увеличение мРНК ПТГрП миометрия на поздней стадии беременности зависело от внутриутробного пребывания плода. В негравидальных рогах матки экспрессия мРНК ПТГрП миометрия была значительно уменьшена или отсутствовала. Эти данные показывают, что экспрессия гена ПТГрП в миометрии находится под контролем локального стимула и предполагают участие этого белка в паракринной или аутокринной регуляции матки в течение периода беременности. Возможно, что ПТГрП может участвовать в контроле ритмичности и/или силы сократительной активности миометрия в дородовой период.
Williams E.D. et al. (1994) исследовали влияние ПТГрП на сократимость сегментов матки, взятых у беременных крыс и локализацию ПТГрП в матке во время беременности. ПТГрП (1-34) оказывал сильное ингибирующее действие на спонтанные сокращения продольного слоя миометрия матки, взятого у крыс на 4-й день беременности. Эффект ПТГрП (1-34) на подвижность матки уменьшался по мере того, как беременность прогрессировала до 13 дня, после чего этот фрагмент белка не оказывал заметного влияния на сократимость матки. Напротив, ПТГрП (1-34) не влиял на сокращения круговой гладкой мускулатуры матки на любой стадии беременности. Фрагмент ПТГрП (50-69) не влиял на сократимость мышечного слоя миометрия. Присутствие ПТГрП в матке беременных крыс и его изменения в эндометрии и миометрия были разными в каждом слое. Эти данные свидетельствуют о том, что ПТГрП может иметь по меньшей мере две различные роли в матке: расслабляющее действие на продольные мышцы, которое зависит от гормонального состояния и эффекты связанные с эндометрием.
Выраженная стретч-зависимая экспрессия гена ПТГрП выявлена в матке крыс (Daifotis A.G. et al., 1992). Использование системы внутриматочных баллонов, позволила экспериментально воспроизвести механические эффекты присутствия эмбриона в матке. Увеличение мРНК ПТГрП в незанятом роге односторонне беременной крысы было выявлено так же быстро, как через 1 ч после инфузии баллона, и поддерживалось до 72 часов. Тот же ответ был обнаружен в рогах матки у девственных животных и воспроизведен тремя различными способами ее физического растяжения. Индуцированное баллоном растяжение также увеличивало экспрессию мРНК в мышечной системе in vitro. Механотрансдукция, по-видимому, в значительной степени, если не полностью, ответственна за преждевременный пик экспрессии мРНК ПТГрП в матке.
Гиперкальциемия, вызванная повышенной продукцией ПТГрП репродуктивной системой во время беременности может привести к серьезным осложнениям у плода и матери. Гиперкальциемия может развиться у беременных женщин из-за злокачественных опухолей, продуцирующих ПТГрП (гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований). ПТГрП вырабатывается физиологически в тканях плода и матери. Плацента и молочные железы продуцируют ПТГрП, и поэтому уровни ПТГрП в сыворотке повышаются во время беременности и кормления грудью. Миометрий также может синтезировать ПТГрП, особенно при стимуляции эстрогенами (Bertelloni S. et al., 1994; Thiede M.A. et al., 1991). Чрезмерное производство ПТГрП плацентой, амнионом или молочными железами является редкой причиной гиперкальциемии во время беременности или кормления грудью (Sato K., 2008; Eller-Vainicher C. et al., 2012; Khosla S. et al., 1990).
Хотя незлокачественная гиперкальциемия обычно протекает умеренно описан случай, когда у 28-летней беременной женщины развился гиперкальциемический кризис после нормальных родов. В первый послеродовый день концентрация кальция и ПТГрП в сыворотке крови резко увеличились. После введения физиологического раствора и памидроната сывороточные уровни кальция и ПТГрП быстро нормализовались. Обширное обследование не выявило злокачественного поражения, что позволило автору (Sato K., 2008) предположить, что плацента могла быть источником чрезмерного количества ПТГрП и индуцировать гуморальную гиперкальциемию беременности. Во многом аналогичное наблюдение представили Eller-Vainicher C. et al. (2012). Биохимические исследования показали у женщины на 32-й неделе беременности вввыраженную гиперкальциемию с неопределяемым уровнем гормона околощитовидной железы и заметно повышенным уровнем ПТГрП. Лечение внутривенным введением жидкости не привело к снижению содержания кальция в сыворотке крови. Поэтому было выполнено кесарево сечение для родов. Уровни кальция в сыворотке быстро нормализовались после родов с неопределяемыми уровнями ПТГрП. Авторы пришли к выводу, что эта беременная пациентка страдала гиперкальциемией, ассоциированной с гиперпродукцией ПТГрП, предположительно плацентарного происхождения.
Одной из причин гиперкальциемии беременных может быть перепроизводство ПТГрП тканью молочных желез. Гестационная гигантомастия – это необычное состояние, характеризующееся ненормальным и чрезмерным ростом ткани молочной железы во время неосложненной беременности. Гестационная гигантомастия может сопровождаться гиперкальциемией, которая в некоторых случаях связана с повышенным уровнем ПТГрП в сыворотке крови (Khosla S. et al., 1990; Van Wingerden J.J., 2009). Предполагается, что источником ПТГрП в этих случаях является увеличение ткани молочной железы. (Van Heerden J.A., Gharib H., Jackson I.T., 1988; Lepre F. et al., 1993; Moazzami B. et al., 2016).
В недавней публикации был представлен материал, иллюстрирующий вышесказанное (Winter E.M., Appelman-Dijkstra N.M., 2017). У 32-летней женщины на 15-й неделе беременности зафиксировано обширное увеличение молочных желез и боли в животе из-за тяжелой гиперкальциемии, гиперкальциурии и подавленной продукции паратгормона. Гематологические и солидные злокачественные новообразования были исключены. Было установлено, что уровень ПТГрП увеличен в четыре-восемь раз, что является патологическим даже для периода беременности. ПТГрП, как известно, продуцируется в ткани молочной железы, а также в плацентарной ткани, в ответ на активацию рецептора пролактина. Пролактиновая гиперчувствительность тканей молочной железы может вызывать чрезмерную выработку ПТГрП во время беременности. Применение агониста дофаминовых рецепторов бромкриптина для уменьшения секреции пролактина привело к нормализации уровня кальция, а уровни ПТГрП стали необнаружимыми. Доношенный здоровый ребенок родился без нарушений гомеостаза кальция ни непосредственно после рождения, ни через 2 года после наблюдения. Псевдогиперпаратиреоз был вызван повышенной чувствительностью тканей молочной железы к пролактину, которую можно лечить медикаментозно, предотвращая экстренную мастэктомию.
Случай гестационной гигантомастии, зафиксированный у 33-летней женщины на 8-й неделе беременности, с последующим развитием на 13-й неделе выраженной гиперкальциемии описали Modarressi T., et al. (2018). Уровни ПТГ в сыворотке подавлялись, но циркулирующий ПТГрП повышался. Гиперкальциемия плохо реагировала на физиологический раствор, преднизон, кальцитонин и цинакальцет, что потребовало прерывания беременности на 20 неделе. Уровни кальция, ПТГ и ПТГрП в сыворотке крови нормализовались в течение 48 часов после прерывания беременности. Быстрое разрешение гиперкальциемии после прерывания беременности, несмотря на сохранившуюся гигантомастию, свидетельствует о возможой роли плаценты в избыточном производстве ПТГрП.