Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
2.4. Неоплазии матки ассоциированные с паратгормон родственным белком
В систематическом обзоре Savvari P. et al. (2009) проанализировали 34 опубликованных случая различных гинекологических злокачественных новообразований, осложненных паранеопластической гиперкальциемией, вызванной продукцией ПТГрП. Из 34 зафиксированных случаев у 22 пациенток были диагносцированы новообразования яичников, у 6 злокачественные опухоли матки, у 3 – вульвы и еще у 3 – рак шейки матки. По данным гистологических исследований светлоклеточная карцинома была преобладающим типом опухоли, связанным с экспрессией ПТГрП, учитывая 38 % всех случаев и 50 % случаев злокачественных опухолей матки Значительная корреляция была обнаружена между сывороточным кальцием и уровнями ПТГрП. Лечение гиперкальциемии было успешным в большинстве случаев. У больных раком яичников с тяжелой гиперкальциемией и высокими уровнями ПТГрП в сыворотке выживаемость короче, чем у их пациентов с легкой гиперкальциемией или умеренно повышенными уровнями ПТГрП в сыворотке, но различия не были статистически значимыми.
Используя иммуногистохимическое выявление ПТГрП в эндометрии Mylonas I. et al. (2005) продемонстрировали присутствие этого протеина при гиперпластических и злокачественных изменениях ткани эндометрия. В аденоматозной гиперплазии зафиксировано интенсивное ПТГрП-позитивное иммуноокрашивание. Это может указывать на функциональную роль этого протеина в патогенезе трансформации эндометрия либо путем воздействия на клетки либо путем регулирования маточного кровотока. ПТГрП в наибольшей мере обнаружен в эдометрии при аденоматозной гиперплазия III степени, в то время как самое слабое иммуноокрашивание ткани на ПТГрП зафиксировано в эндометриоидной аденокарциноме. Поскольку аденоматозная гиперплазия III степени может рассматриваться как предшественник рака эндометрия, ПТГрП может быть маркером онкотрансформация клеток. Было зарегистрировано лишь несколько случаев карцином эндометрия. Takeuchi K. et al. (2016) сообщили о случае светлоклеточной аденокарциномы эндометрия с гиперкальциемией и продемонстрировали экспрессию ПТГрП в опухолевой ткани на клеточном уровне с помощью иммуногистохимии. Клинически в этом случае не было метастазов в кости и после хирургического удаления матки гиперкальциемия была нивелирована. Подавление секреции интактного паратгормона также подтверждает тот факт, что гиперкальциемия в этом случае опосредована гуморально вследствие секреции ПТГрП, поскольку уровень ПТГрП в сыворотке был повышен.
Иммуногистохимический анализ продемонстрировал экспрессию ПТГрП в 96 % образцов ткани при плоскоклеточном раке шейки матки и более высокая иммунореактивность наблюдалась в случаях кератинизации клеток независимо от уровня кальция в сыворотке крови пациентов. Случаи инвазивных плоскоклеточных карцином с гиперкальциемией были высокоположительными для иммуновыявления ПТГрП и показали выраженное стромальное взаимодействие скиррозного типа. (Kitazawa S., Kitazawa R., Fukase M. et al., 1994). ПТГрП и мРНК ПТГрП наблюдались во всех исследованных образцах ткани опухолей шейки матки. Несмотря на высокую частоту экспрессии ПТГрП, рак шейки матки редко ассоциируется с гуморальной гиперкальциемией злокачественных новообразований, но аутокринные / паракринные эффекты ПТГрП могут иметь важное значение в росте и дифференцировке злокачественных клеток (Dunne F.P. et al., 1994).
Первое сообщение о случае серозной папиллярной карциномы эндометрия с паранеопластической гиперкальциемией, вызванной ПТГрП опубликовали Sachmechi I. et al. (1995). Kinugasa Y. et al. (2006) представили первый зарегистрированный случай ПТГрП индуцированной гиперкальциемии при эндометриоидной аденокарциноме матки. Еще один хорошо документированный случай эндометриоидной аденокарциномы описали Visnyei K. et al. (2011). Анализ крови выявил у пациентки повышеные уровни кальция и ПТГрП в сыворотке крови, сниженный уровень паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина D. Исследование скелета не выявило признаков множественной миеломы, рентгенография грудной клетки и маммография были нормальными. Гистопатологические исследования подтвердили диагноз эндометриоидной карциномы. Эта комбинация весьма показательна для ассоциированной со злокачественным новообразованием ПТГрП-индуцированной гуморальной гиперкальциемии, поскольку другие потенциальные причины повышенного уровня кальция в сыворотке крови были исключены.
О первом зарегистрированном случае карциносаркомы тела матки, вызывающей ПТГрП-ассоциированную гуморальную гиперкальциемию злокачественных новообразований сообщили Takamatsu S. et al. (2014). Лабораторные тесты показали повышенный уровень кальция в сыворотке и повышенный уровень ПТГрП. Диагноз карциносаркомы, состоящей из плоскоклеточной карциномы в ее эпителиальном компоненте был подтвержден гистологическим исследованием. Необычный случай гуморальной гиперкальциемии у пациентки с светлоклеточным раком эндометрия был представлен в работе Richey D.S., Welch B.J. (2008) Диагностические исследования показали, что у пациентки был первичный гиперпаратиреоз из-за аденомы паращитовидных желез, а также увеличенное количество ПТГрП, вторичного по отношению к ее злокачественному новообразованию. Авторы утверждают, что это первый зарегистрированный случай одновременного выявления у пациентки с раком эндометрия сопутствующего первичного гиперпаратиреоза и гуморальной гиперкальциемией злокачественных новообразований индуцированной ПТГрП.
В недавнем сообщении Nehru V.M. et al. (2017) представили случай паранеопластической гиперкальциемии индуцированной ПТГрП у пациентки с опухолью матки высокой степени злокачественности. Лабораторные исследования продемонстрировали высокие уровни маркера CA125, сывороточного кальция и ПТГрП, пониженный уровень паратгормона и пониженный уровень 25-OH витамина D, что в целом соответствует картине гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований. Mylonas I., Makovitzky J., Shabani N. et al. (2005) продемонстрировали присутствие ПТГрП в нормальной, гиперпластической и злокачественной ткани эндометрия посредством иммуногистохимического окрашивания антител к этому белку. Наибольшая экспрессия ПТГрП наблюдалась при аденоматозной гиперплазии III степени, предшественнике рака эндометрия. Стромальные и миометриальные клетки также показали экспрессию ПТГрП.
Weir E.C. et al. (1994) исследовали в сравнительном плане уровень зкспрессии мРНК ПТГрП в нормальном человеческом миометрии и в ткани миомы матки. Во всех проанализированных образцах выявлена продукция ПТГрП и в большинстве случаев экспрессия ПТГрП была выше в миомах, чем в нормальном миометрии. Культивированные фиброзные клетки также продуцировали более высокие уровни мРНК ПТГрП, чем соответствующие культивируемые нормальные клетки миометрия. В тканевых экстрактах и кондиционированной среде средняя концентрация ПТГрП была значительно выше при исследовании образцов миомы, по сравнению с обычным миометрием. Иммуногистохимическое окрашивание фиброзной ткани и ткани нормального миометрия было положительным для ПТГрП. ПТГрП-(1-34) индуцировал дозозависимое увеличение цАМФ в клетках миометрия in vitro. Эти данные свидетельствуют о том, что ПТГрП может иметь аутокринную/паракринную функцию в регуляции физиологии миометрия и может играть роль в регуляции роста или дифференциации миомы.
Высокий уровнь ПТГрП в сыворотке крови индуцирующий гиперкальциемию при доброкачественных неоплазиях матки встречается крайне редко. Доброкачественные опухоли матки, такие как лейомиома, также могут вызывать гуморальную гиперкальциемию, ассоциированную с высоким уровнем сывороточного ПТГрП и экспрессией этого протеина в ткани миомы (Ravakhah K. et al., 1999). Bilici A. et al. (2004) опубликовали результаты наблюдения пациентки с гуморальной гиперкальциемией, вторичной по отношению к лейомиоме матки, у которой после хирургического удаления новообразования с помощью гистерэктомии нормализовался уровень сывороточного кальция и повышенного уровня ПТГрП. Herring R., Laji K. (2008) представили второй случай доброкачественной лейомиомы матки секретирующей ПТГрП. Ассоциация высокого сывороточного уровня кальция и ПТГрП была подтверждена нормализацией уровня кальция после резекции опухоли.
Еще один документированный случай гуморальной гиперкальциемии, связанной с лейомиомой матки, секретирующей ПТГрП, подтверждает вышеприведенную информацию (Dagdelen S. et al., 2008). После хирургического удаления лейомиомы матки уровни сывороточного кальция и ПТГрП нормализовались. Диагноз гуморальной гиперкальциемии доброкачественности, вторичной по отношению к ПТГрП, подтвердился. Сообщено о 36-летней беременной женщине с миомой матки, у которой развился гиперкальциемический кризис в третьем триместре (Rahil A., Khan F.Y., 2012). Основываясь на лабораторных данных, возможным диагнозом была определена гуморальная гиперкальциемия доброкачественности (миома матки), вызванная значительным уровнем ПТГрП. Случай критической гиперкальциемии, связанной с большой лейомиомой был описан у 32-летней женщины на 33 неделе беременности. Послеродовая миомэктомия устранила гиперкальциемию, которая была вызвана ПТГрП, продуцируемым опухолью (Tarnawa E. et al., 2011).
Результаты интересного наблюдения опубликовали Rey E. et al. (2016). На 8-й неделе беременности была обнаружена фиброма матки у 26-летней женщины, которая на 14 неделе была госпитализирована с жалобами на тошноту, рвоту, запор, потерю веса и сильную артралгию в запястьях, руках, коленях и спине. Анализ крови показал повышенные уровни кальция и ПТГрП при очень сниженном сывороточном содержании паратгормона. Медикаментозная коррекция уровня сывороточного кальция была безрезультатна. Принимая во внимание постоянную гиперкальциемию и сохраняющиеся симптомы, заключили, что источником ПТГрП является плацента или фиброма, и после обсуждения с пациенткой было принято решение прервать беременность. После проведенного кюретажа и внутривенного введения памидроната уровни кальция и ПТГрП нормализовались через 2 дня. Гистопатологическое исследование плаценты показало трофобластические и стромальные клетки с сильной иммуногистохимической реактивностью в отношении ПТГрП. Через шесть недель после прерывания беременности была выполненания миомэктомия. Артралгия, которая сохранялась с момента прерывания беременности, исчезла в течение 24 часов. Иммуногистохимическое окрашивание на ПТГрП было положительным на более чем 50 % клеток фибромы и показало сильную ядерную и умеренную цитоплазматическую позитивность. Было невозможно определить, был ли сайт максимальной секреции ПТГрП плацентой или фибромой. Таким образом это третий из представленных в литературе случаев гиперпродукции ПТГрП фибромиомой матки верифицированный гистологическими доказательствами того, что фибромы были источником секреции ПТГрП.
По мнению Garcha A.S. et al. (2013) при обнаружении у пациентов констелляции лабораторных данных, включающей повышенные уровни кальция при повышенном ПТГрП, подавленном паратгормоне и низком нормальном уровне витамина D даже в отсутствие выявления четкого очага секреции ПТГрП, лейомиому матки следует рассматривать как возможную причину гиперкальциемии, индуцированную гиперпродукцией ПТГрП, при отсутствии каких-либо других явных злокачественных новообразований. Таким образом, вышеприведенные данные литературы убедительно свидетельствуют о документированных фактах развития гуморальной гиперкальциемии, как при злокачественных опухолях, так и при доброкачественных новообразованиях репродуктивных органов. Гиперкальциемия при доброкачественных новообразованиях определена как синдром гуморальной гиперкальциемии доброкачественности (Knecht T.P. et al., 1996).