Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
2.5.2. Паратгормон родственный белок при раке яичников
Последние данные литературы свидетельствуют, что приблизительно 5 % гинекологических злокачественных новообразований связаны с паранеопластической гиперкальциемией (Lim D., Oliva E., 2019). Наиболее частой причиной гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований является ПТГрП, продуцируемый опухолевыми клетками (Stewart A.F. et al., 2005). Рак яичников является наиболее распространенным онкологическим заболеванием женских половых путей, ассоциированным с паранеопластическим синдромом гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований, который в 80 % наблюдений вызывается ПТГрП, продуцируемым опухолевой тканью (Piura B., 2008). Была обнаружена положительная связь между тяжестью гиперкальциемии и прогрессированием рака яичников. Связь между общими уровнями кальция в сыворотке крови и смертностью от рака яичников была исследована в Третьем национальном обзоре здоровья и питания, который показал, что риск смертельного рака яичников повышается на 52 % на каждые 0,1 ммоль/л увеличения общего уровня кальция в сыворотке (Schwartz G.G., Skinner H.G., 2013).
Гиперкальциемия, развивающаяся вследствие гиперпродукции ПТГрП неопластическими тканями может возникать в связи со многими различными типами рака яичников. Fukunishi H., Yukimura N., Murata K. et al. (1994) провели иммуногистохимическое исследование экспрессии ПТГрП с использованием специфического антитела против ПТГрП в парафиновых срезах 28 различных опухолей яичников: 2 серозных цистаденом, 5 серозных цистаденокарцином, 2 слизистых цистаденом, 2 муцинозные цистаденокарцином, 4 эндометриоидных аденокарцином, 5 светлоклеточных аденокарцином, 1 дисгерминомы, 3 опухолей желточного мешка, 2 зрелых тератом и 2 незрелых тератом. Результаты показали положительное окрашивание в 4 из 5 серозных цистаденокарцином, 2 из 4 эндометриоидных аденокарцином, и во всех образцах светлоклеточных аденокарцином, опухолей желточного мешка и зрелых тератом. Иммуноокрашивание было отрицательным во всех гистологических препаратах при серозной цистаденоме, муцинозной цистаденоме, муцинозной цистаденокарциноме, дисгерминоме и незрелой тератоме. Экспрессия ПТГрП, по-видимому, зависит от гистологического типа злокачественности и распространена при светлоклеточной карциноме, серозной цистаденокарциноме и опухоли желточного мешка. Серозная цистаденокарцинома и светлоклеточная карцинома были основными гистологическими подтипами неоплазии яичников, показавшими положительный результат при иммуногистохимическом исследовании экспрессии ПТГрП (Kitazawa R. et al., 1994). Опубликованы данные о различных гистологических подтипах рака яичника ассоциированного с гиперкальцемией индуцированной ПТГрП. Среди злокачественных новообразований яичников светлоклеточная карцинома является наиболее часто ассоциированной с гиперкальциемией (Clement P.B. et al., 1991). Значительно меньше случаев гиперкальциемии, индуцируемых гиперпродукцией ПТГрП диагносцируется при мелкоклеточном, серозном, плоскоклеточном раке и дисгерминоме яичников (Savvari P. et al., 2009).
Развитие гиперкальциемии у пациентки с светлоклеточной карциномой яичника, продуцирующей ПТГрП зафиксировано (Fujino T. et al., 1992). Утверждается, что ПТГрП может быть основной причиной гиперкальциемии, как при первичной, так и при рецидивирующей светлоклеточной карциноме (Young R. et al., 1994). Светлоклеточная аденокарцинома яичника с гиперкальциемией, вызванной повышенным сывороточным содержанием ПТГрП была диагностирована до первичной операции. Лечение динатрия инкадронатом быстро нормализовало уровень кальция в сыворотке крови. Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало экспрессию ПТГрП в первичной опухоли яичника. Нозерн-блот-анализ раковых клеток из опухоли яичника подтвердил присутствие мРНК ПТГрП. Таким образом на основе результатов иммуногистохимического и молекулярного анализов было доказано, что гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований в этом случае обусловлена продуцированием ПТГрП в первичной опухоли яичника (Tsunematsu T. et al., 2000).
Более поздние данные подтверждают, что светлоклеточная карцинома является одним из наиболее распространенных гистологических подтипов опухоли яичника продуцирующего ПТГрП (Takagi H. et al., 2011; Lewin S. et al., 2012). Доказано, что светлоклеточный рак является доминирующим гистологическим подтипом, на который приходится 38 % случаев гиперкальциемии, связанных с раком яичников. Дальнейшие исследования показали, что ПТГрП, по-видимому, способствует росту опухоли и метастазированию, что приводит к ее прогрессированию и плохому результату у пациентов (Takada T. et al., 2012; Savvari P. et al., 2009).
Hori M. et al. (2016) представили интересный случай, когда у пациентки с светлоклеточной карциномой предоперационные уровни опухолевых маркеров CA-19-9 и CA-125 были повышены до 270 Ед/мл и 3400 Ед/мл соответственно, но сывороточные уровни кальция и ПТГрП находились в пределах нормальных значений, хотя первичный образец опухоли был иммунопозитивен к ПТГрП. Через 17 лет после первоначальной операции у той же женщины была обнаружена внутрипочечная масса (4–5 см), и лабораторные исследования показали чрезвычайно повышенные сывороточные уровни кальция (14,1 мг/дл) и ПТГрП (21,4 пмоль/л; [в норме < 1,1 пмоль/л]). Уровни опухолевых маркеров CA-19-9 и CA-125 оставались в пределах нормы. Таким образом у этой пациентки рецидив светлоклеточной карциномы начал продуцировать ПТГрП, вызывая гиперкальциемию и следовательно уровень кальция и ПТГрП в сыворотке могут быть потенциальными индикаторами рецидива, когда уровни опухолевых маркеров не являются стабильными и надежными (Takagi H. et al., 2011).
Kitazawa R. et al. (1997) также сообщили о случае, когда уровень кальция в сыворотке пациентки был повышен только при рецидиве рака, хотя уровни С-концевого домена ПТГрП в сыворотке крови и в моче были удивительно высокими. Иммуногистохимический анализ четко показал локализацию ПТГрП как в первичном, так и в метастатическом участках светлоклеточной карциномы яичника. Транскрипты ПТГрП в легочных метастатических сайтах были выявлены гибридизацией in situ и методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). ПТГрП был этиологическим фактором гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований в этом случае. Поэтому предполагается, что гиперкальциемия могла возникнуть после того, как продукция ПТГрП превысила гомеостатический уровень во время терминальной стадии, хотя продукция ПТГрП продолжалась независимо от уровня кальция в сыворотке крови пациента.
Futagami M. et al. (2010) описали случай светлоклеточной карциномы яичника с гиперкальциемией и лейкоцитозом, предположительно возникающих в результате одновременной секреции опухолевой тканью ПТГрП и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), который является главным гемопоэтическим фактором роста, регулирующим гранулоцитопоэз. Это первое сообщение о раке яичника, одновременно продуцирующего ПТГрП и G-CSF, который был подтвержден анализом крови и иммуногистохимическим исследованием. В данном случае зафиксированы высокий лейкоцитоз, гиперкальциемия, повышенный уровень сывороточного ПТГрП и сывороточного G-CSF, которые лишь частично отвечали на медикаментозное лечение и быстро возвратились к нормальному уровню после удаления опухоли яичника. Кроме того, иммуногистохимическое исследование хирургического образца показало, что опухолевая ткань была положительной для ПТГрП, что позволило аргументировать развитие гиперкальциемии влиянием ПТГрП, продуцируемым опухолью яичника. Иммуногистохимическое окрашивание ткани опухоли было положительными и для G-CSF, что явилось свидетельством продукции G-CSF в опухоли и объяснило причину лейкоцитоза.
В недавнем сообщении Ma X. et al. (2018) представили два случая рака яичников связанных с гиперкальциемией, развитие которой обусловлено совершенно разными механизмами. Для выяснения механизма и дифференциальной диагностики были проведены поэтапные клинические и лабораторные исследования. Динамическая компьютерная томография и магнитно-резонансная томография показали двустороннюю как кистозную, так и солидную опухоль яичника. В первом случае лабораторные данные показали высокий уровень в сыворотке крови кальция, антигена CA-125 и 10-кратное превышение нормального показателя ПТГрП, а также выявили сниженное значение уровня паратгормона и гипофосфатемию. Гистопатологическое исследование выявило светлоклеточную аденокарциному с метастазированием в сальник. Иммуногистохимическое окрашивание ткани опухоли яичника было положительным для ПТГрП. Сканирование скелета однофотонной эмиссионной компьютерной томографией и сканирование околощитовидной железы не выявили признаков костного метастазирования или гиперплазии околощитовидной железы. Результаты исследования в данном случае указывают на то, что потенциальный механизм гиперкальциемии, связанной с раком яичников с высокой степенью вероятности обусловлен гиперпродукцией ПТГрП тканью опухоли.
Во втором случае ультразвуковое исследование показало увеличенную массу, неоднородность структуры, включающую крупные узловое и кистозное образования. Определен повышенный уровень сывороточного онкомаркера СА-125 и высокий уровень кальция в сыворотке крови. Дополнительные лабораторные данные показали низкий уровень фосфата в сыворотке, высокий уровень 1,25-дигидроксивитамина D [1,25 (OH)2 D] и очень высокое содержание паратгормона в сыворотке. Сцинтиграфическое сканирование выявило поражение левой верхней околощитовидной железы с аномальной концентрацией меченого вещества, что свидетельствует о гиперплазии или аденоме околощитовидной железы. В послеоперационном периоде после левосторонней паратиреоидэктомии сывороточный кальций и паратгормон снизились до нормального уровня. Последующее хирургическое лечение включало полную гистерэктомию с двусторонней сальпингоофоректомией, оментэктомию, биопсию брюшины, тазовую и парааортальную лимфаденэктомию. Микроскопическое исследование показало серозную аденокарциному с метастазированием в сальник. После шести курсов химиотерапии паклитакселом и цисплатином пациентка наблюдалась в течение 18 месяцев без рецидивов. Сделан вывод, что во втором случае выявлена паратгормон-опосредованная гиперкальциемия на фоне аденокарциномы яичника, которая является еще одной распространенной причиной, помимо ПТГрП-индуцированной гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований. Таким образом представленные в вышеприведенном исследовании пациенты показали сходные клинические проявления, но разные лабораторные и клинические результаты из-за различного механизма развития паранеопластических проявлений заболевания.
Экспрессия ПТГрП в яичниках была продемонстрирована также при мелкоклеточном раке яичников ассоциированным с гуморальной гиперкальциемией злокачественных новообразований, который определяют как «Мелкоклеточный рак гиперкальциемического типа», являющегося очень агрессивной опухолью (Eichhorn J.H. et al., 1992; Scully R.E., 1993). Эти опухоли обычно возникают у подростков и молодых женщин. Присутствие ПТГрП в образцах ткани мелкоклеточного рака яичников было изучено иммуногистохимически с использованием поликлонального антитела против синтетического пептида, соответствующего N-концевому домену ПТГрП (1-36). Иммунореактивность к ПТГрП была обнаружена в большинстве изученных образцов ткани мелкоклеточного рака яичников (Matias-Guiu X. et al., 1994).
Первый зарегистрированный случай гиперкальциемии ассоциированной с высоким сывороточным содержанием ПТГрП у пациентки со злокачественной опухолью яичника Бреннера, возникающей в результате зрелой кистозной тератомы, представили Honigberg M.C. et al. (2012). После гистерэктомии с двусторонней сальпингоофоэктомией содержание ПТГрП снизилось до неопределяемого уровня, а кальций нормализовался. Piura B. et al. (2008) cообщили о случае ювенильной гранулезноклеточной опухоли – редкого новообразования яичников, которые обычно встречаются у детей и молодых женщин, связанном с гиперкальциемией. Поскольку уровень паратгормона был в сыворотке был подавлен, а гиперкальциемия не рецидивировала после резекции опухоли, сделан вывод, что гиперкальциемия была вызвана ПТГрП, продуцируемым опухолью.
Хорошо документированный случай плоскоклеточной карциномы, возникающей из зрелой кистозной тератомы яичника, осложненной гиперкальциемией у пациента с высоким уровнем ПТГрП и иммуногистохимическими свидетельствами экспрессии этого белка, опухолевыми клетками представлен в сообщении Takeuchi K. et al. (2000). Плоскоклеточный рак, возникающий из зрелой кистозной тератомы, сам по себе является редким диагнозом, не говоря уже о описании ассоциированной гиперкальциемии, несмотря на то, что нормальные кератиноциты продуцируют белок, связанный с паратиреоидным гормоном. В приведенном случае клетки карциномы продуцировали ПТГрП уже в первичной опухоли, хотя уровни кальция в сыворотке крови не были значительно высокими во время операции. Поэтому предполагается, что гиперкальциемия могла возникнуть после того, как продукция ПТГрП преодолела гомеостатический уровень во время терминальной стадии.
Дисгерминомы яичников, которые составляют две трети злокачественных новообразований яичников у детей, являются одним из наиболее распространенных видов рака яичников, связанных с гиперкальциемией обычно индуцируемой синтезом опухолевыми клетками ПТГрП или 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2) (Wald A. et al., 2009; Matthew R. et al., 2006; Fleischhacker D.S., Young R.H., 1994; Masahito H. et al., 2008). О случае дисгерминомы яичника с гиперкальциемией и повышенным уровнем ПТГрП в сыворотке крови сообщили (Inoue H. et al., 1995). Незамужняя 18-летняя женщина после хирургического удаления опухоли прошла шесть курсов комбинированной химиотерапии, состоящей из блеомицина, этопозида и цисплатина и не имела признаков рецидива приблизительно через 30 месяцев после завершение химиотерапии.