Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

3.1.2. Существующие факты и представления о взаимосвязи паратгормон-родственного протеина и рака предстательной железы

В данном разделе главы представлена информация об участии паратгормон-родственном белка в патофизиологических и патобиохимических процессах, связанных с развитием онкопатологии предстательной железы и по основным аспектам взаимосвязи ПТГрП и рака предстательной железы (РПЖ). Основное внимание уделено влиянию паратгормон-родственного белка на эффекты, которые являются ключевыми в развитии рака в естественных условиях, участию паратгормон-родственного белка в модулировании фенотипических проявлений онкотрансформации ткани простаты, а также в формировании локальных и организменных реакций в ответ на лечение рака предстательной железы.

Уникальные особенности ПТГрП привлекли внимание многих исследователей к проблеме взаимосвязи этого белка и рака предстательной железы. Содержание ПТГрП в крови возрастает при раке простаты. По данным многих исследователей высокий уровень ПТГрП связан с прогрессированием онкологических заболеваний и повышенным риском скелетных событий (Kremer R., Li J. et al., 2011). Среди факторов, ответственных за развитие рака простаты все большее значение отводится ПТГрП, который впервые был обнаружен в качестве этиопатогенетического компонента онкоиндуцированной злокачественной гиперкальциемии (Suva L.J. et al., 1987; Boras-Granic K., Wysolmerski J.J., 2012), а позже был также обозначен как фактор, ответственный за регуляцию многих клеточных функций, критически важных для роста опухоли, ангиогенеза и метастазирования (Rahim F. et al., 2014; Guntur A.R. et al., 2015).

ПТГрП был иммуногистохимически идентифицирован в ткани рака простаты у пациентов с клинически локализованным заболеванием (Iwamura M. et al., 1993) и обнаруживался в более высоких уровнях в интраэпителиальной неоплазии простаты, чем в нормальном эпителии простаты (Iwamura M. et al., 1995), а также находился в более высоких уровнях в раке простаты, чем при доброкачественной гиперплазии (Asadi F. et al., 1996). Показано, что образование ПТГрП в клетках РПЖ существенно выше в клетках с низкодифференцированным раком по сравнению с высокодифференцированной опухолью простаты (Iwamura M. et al., 1995). ПТГрП является одним из продуктов, секретируемых простатическими нейтроэндокринными клетками, а его повышенная экспрессия в предстательной железе человека является проявлением регуляции ненормальных ростовых процессов.

ПТГрП секретируется клетками трех изученных злокачественных простатических клеточных линий человека (PC3, DU-145 и LNCaP). Самый высокий уровень ПТГрП выявлен в РС3 линии, которая образует костные метастазы. Увеличение пролиферации клеток PC3 и DU-145 может быть вызвано добавлением синтетического ПТГрП к клеточным культурам, что рассматривается как доказательство того, что ПТГрП может быть существенным фактором в аутокринной регуляции роста опухоли простаты (Iwamura M. et al., 1994). ПТГрП в естественных условиях усиливает рост рака простаты, повышает жизнеспособность клеток опухоли, их миграцию и метастазирование, активируя экспрессию проинвазивного интегрина абβ4 с использованием транскрипционных путей и на посттрансляционном уровне (Bhatia V. et al., 2013). ПТГрП ингибирует активность каспаз 3 и 7, что ослабляет протеолиз пептида этими энзимами и уменьшает эффект торможения каспазами апоптоза и миграции опухолевых клеток. Это свидетельствует о взаимосвязи между ПТГрП, интегрином абβ4, активностью каспаз и выживаемостью и миграцией клеток рака простаты (Bhatia V. et al., 2013). Установлено, что ПТГрП может способствовать процессу эпителиально-мезенхимальной трансформации, активизируя инвазию и рост рака простаты не только путем содействия резорбции костной ткани, но и выступая в качестве важного фенотипического регулятора степени агрессивности опухоли (Ongkeko W.M. et al., 2014). Сверхэкспрессия интерлейкина-6, а также ПТГрП вовлечены в прогрессирование рака простаты и костных метастазов. Установлено, что ПТГрП может быть посредником эффектов интерлейкина-6 на остеобластные клетки. Интерлейкин-6 индуцирует секрецию ПТГрП в клетках рака простаты и участвует во взаимодействии опухоли с мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга, что является существенным фактором в прогрессировании РПЖ (Asadi F., 2014). Доказательство того, что ПТГрП является не только критическим медиатором опухолевой прогрессии при раке предстательной железы, но и промотором эпителиально-мезенхимальной трансформации предполагает еще более значимую роль пептида в прогрессировании рака, чем считалось ранее, так как способность регулировать эпителиально-мезенхимальную трансформацию подразумевает потенциальную возможность регулировать инвазию, метастазирование, адгезивность клеток опухоли, ангиогенез, а также свойства стволовых клеток при раке простаты (Yilmaz M., Christofor G., 2009; Asadi F. et al., 1996; Mani S.A. et al., 2008; Kang Y., Massague J., 2004; Ardura J.A. et al., 2010).

В экспериментах на модели рака простаты человека мышам вводили клетки РПЖ, трансфицированные различными изоформами ПТГрП в сравнении с опытами, в которых вводили нетрансфицированные клетки опухоли. Внутрикостное введение трасфицированных клеток приводило к бoльшей прогрессии опухоли, что рассматривается как прямое экспериментальное доказательство того, что экспрессия ПТГрП способствует прогрессированию метастазов рака простаты (Deftos L.J. et al., 2005). В экспериментальном исследовании показано, что 1,25-дигидровитамин Д3 подавляет мРНК ПТГрП и уровни белка в клетках рака простаты человека. Это рассматривается как механизм ингибирования экспрессии ПТГрП в ткани РПЖ и как потенциальная возможность направленной нейтрализации участия ПТГрП в развитии и прогрессировании опухоли и тенденции к ее метастазированию. Продемонстрировано регулирование экспрессии гена ПТГрП с помощью витамина D с использованием клеточной линии рака простаты человека PC-3 в качестве модельной системы. Витамин D оказывает защитное действие против рака предстательной железы через его антипролиферативное действие. Установлено, что мРНК ПТГрП и секретируемые уровни белка регулируются 1,25-дигидроксивитамином D (3) с помощью транскрипционного механизма. Показано, что экспрессия гена ПТГрП повышается также посредством механизма транскрипции эпидермальным фактором роста (EGF), который обычно секретируется клетками рака предстательной железы. 1,25 (OH) (2) D (3) отменил EGF-индуцированную регуляцию ПТГрП как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Поскольку ПТГрП усиливает рост клеток рака предстательной железы, это исследование демонстрирует важность поддержания адекватных уровней 1,25 (OH) (2) D (3) (Tovar Sepulveda V.A., Falzon M., 2002).

Было показано, что по мере прогрессирования РПЖ экспрессия ПТГрП увеличивается при одновременном уменьшении экспрессии белка, ингибирующего дифференцировку остеобластов (DKK-1). Известно, что DKK-1 является ключевым регулятором костного ремоделирования как в физиологических условиях, так и при патологических состояниях, и, что блокирование этого фактора может ингибировать как стимуляцию остеокластогенеза так и ингибирование остеобластов. Эти факты явились основанием для гипотезы о том, что ПТГрП может быть негативным регулятором экспрессии DKK-1 в клетках РПЖ и это способствует активации внутриклеточного сигнального пути Wnt, регулирующего дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Реализация эффектов взаимодействия ПТГрП и Wnt сигнальных путей происходит путем ингибирования экспрессий DKK-1 через C-jun-опосредованное торможение активации бетта-катенина промотора DKK-1 при РПЖ (Zhang H. et al., 2014).

Показано, что ПТГрП, присутствующий в повышенных количествах в микроокружении очагов рака предстательной железы, является критическим фактором сенсибилизации смежных ноцицептивных эфферентов участвующих в реализации механизмов хронической боли, связанной с онкологическим процессом (Mickle A.D. et al., 2015).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074