Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
Медведев В. Л., Ледванов М. Ю., Курзанов А. Н., Быков И. М.,
3.1.2.3. Паратгормон-родственный белок и развитие андрогенрезистентности рака предстательной железы
Рецидивы РПЖ после терапевтического лечения, как правило, связаны с развитием андрогенрезистентности опухолевых клеток и повышением их устойчивости к апоптозу и химиотерапевтическим воздействиям. Фармпрепараты, нацеленные на рецептор андрогенов, изначально эффективны, но большинство опухолей в конечном итоге становятся андрогенрезистентными. Mu et al. (2017) обнаружили, что клетки рака предстательной железы избегают эффектов андрогендепривационной терапии через изменение идентичности линии. Функциональная потеря опухолевых супрессоров TP53 и RB1 способствовала сдвигу от эпителиальных клеток,зависимых от рецепторов андрогенов к независимым от таких рецепторов базальноподобным клеткам. В смежной работе Ku et al. (2017) обнаружили, что метастазы рака предстательной железы, переключение линий и лекарственная устойчивость были обусловлены комбинированной потерей тех же опухолевых супрессоров и сопровождались повышенной экспрессией эпигенетического регулятора Ezh2. Ингибиторы Ezh2 отменили переключение линии и восстановили чувствительность к андрогендепривацирнной терапии в экспериментальных моделях. Несколько механизмов связаны с появлением резистентности к лечению, включая агрессивные варианты рака предстательной железы, которые возникают в результате мутаций в нескольких генах супрессоров опухолей (Aparicio A.M. et al., 2016; Tzelepi V. et al., 2012; Grasso C.S. et al., 2012). Кроме того, истощение андрогенов вызывает гены, участвующие в эпителиально-мезенхимальном переходе, который играет роль в прогрессировании рака и метастазировании (Logothetis C.J. et al., 2013). Существующие данные литературы свидетельствуют о ключевой роли сигнального пути NF-κB в контроле за инициированием и прогрессированием рака человека (Karin M., 2006; Inoue J. et al., 2007; Pacifico F., Leonardi A., 2006). Переизбыток NF-κB в ядре клеток РПЖ, по-видимому, коррелирует с хеморезистентностью РПЖ, поздней стадией, рецидивом ПСА и метастатическим распространением опухоли (Lessard L. et al., 2005; Domingo-Domenech J. et al., 2005, 2006; Ross J.S. et al., 2004; 27 Setlur S.R. et al., 2007). Сообщалось, что активация передачи сигналов NF-κB способствует развитию андрогенрезистентнго РПЖ (Jin R.J. et al., 2008). В культуре клеток рака простаты ПТГрП при низких уровнях андрогенов способствует росту андрогензависимых клеток опухоли. Показано, что клетки нейроэндокринного РПЖ через экспрессию продукции ПТГрП могут влиять на сигнальный путь р38/МАРК/hsp27 вызывая в соседних клетках опухоли увеличение активности рецепторов андрогенов, что опосредует повышение резистентности опухоли к химиотерапии доцетакселом (Cui Y. et al., 2016).
Перекрестные помехи между опухолевыми клетками и остеобластами, которые приводят к росту метастазов, облегчаются растворимыми факторами и физическим контактом между разными типами клеток (Kimura Y. et al., 2017; Kingsley L.A. et al., 2007). Взаимодействие между эпителием и стромальными клетками при раке предстательной железы может объяснять развитие резистентности и уникальные закономерности распространения опухоли. Недавние экспериментальные результаты показали, что подмножество видов рака, ассоциировалось с конкретными профилями экспрессии генов, включая антиапоптотические гены и те, которые способствуют распространению опухоли (Eiro N. et al., 2017; Navone N.M. et al., 2000).
ПТГрП индуцирует развитие резистентности к химиотерапии ингибируя апоптоз посредством угнетения продукции проапоптических факторов, включая Bax и PUMA при одновременной активации секреции противоапоптотичеких факторов Bcl-2 и Bcl-XL (Gagiannis S. et al., 2009). Показано, что повышенная продукция интерлейкина-6, связанная с увеличенным образованием ПТГрП, существенно активирует прогрессирование РПЖ и образование костных метастазов опухоли (Asadi F. et al., 2014). Взаимодействие между клетками костного мозга имеет решающее значение в развитии андрогенрезистентности и костного метастазирования. Сывороточный уровень интерлейкина-6 существенно повышен у больных с метастатическим или андрогенрезистентным РПЖ и это является плохим прогностическим признаком. Показано, что ПТГрП является медиатором интерлейкина-6 и его рецептора (IL-6 SR) во время остеогенеза. Установлено, что увеличение коэкспрессии интерлейкина-6 и ПТГрП является надежным маркером диагностики биохимического рецидива РПЖ (Asadi F. et al., 2014).
В отличие от многих других опухолей, метастазы в кости гормонрезистентного рака предстательной железы фенотипически остеобластные, а не остеолитические. Причастны как аутокринные, так и паракринные факторы среди различных типов клеток, создавая порочный круг, который стимулирует метастатический рост (Dayyani F. et al., 2011). Матричные металлопротеиназы, хемокиновый рецептор-4, фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста кортикальной ткани облегчают выживание опухолевых клеток в микроокружении кости. Факторы стимулирования остеокластов, такие как ПТГрП, трансформирующий фактор роста-β и IL-11, также могут быть высвобождены, стимулируя костные клетки и вызывая дополнительные факторы, способствующие росту рака предстательной железы (Kingsley L.A. et al., 2007; Fournier P.G.J. et al., 2015).
Описан новый механизм обеспечения пролиферативных возможностей клеток рака простаты, индуцируемый ПТГрП ( Da Silva J. et al., 2009). Показано, что во время формирования андрогенрезистентного РПЖ клетки рака простаты продолжают продуцировать рецептор анрогенов и это свидетельствует о том, что рецептор андрогенов является критически важным фактором для пролиферации клеток рака простаты. Экспрессия рецептора андрогенов играет важную роль в развитии гормонрефрактерности РПЖ (Scher H.I., Sawyers C.L., 2005; Zegarra-Moro O.L. et al., 2002). Увеличение пула рецепторов андрогенов является необходимым и достаточным фактором, чтобы индуцировать трансформацию гормоночувствительных клеток опухоли в гормонрезистентные (Chen C.D. et al., 2004). Увеличение андрогенной рецепции обеспечивает андрогенную сигнализацию в условиях низкого содержания лиганда. Показано, что увеличение концентрации рецепторов андрогенов в клетках рака простаты способствует росту и выживанию опухоли простаты при низких уровнях андрогенов (Chen C.D. et al., 2004). Общей чертой наиболее агрессивных форм РПЖ является увеличение популяции в ткани простаты клеток с нейроэндокринными характеристиками, которые продуцируют паракринные факторы, обеспечивающие новый механизм регуляции андрогенных рецепторов на поздних стадиях заболевания. Нейроэндокринные клетки наиболее распространены в ткани гормонрезистентных форм РПЖ, в которых они обнаружены в 30–100 % наблюдений (Hirano D. et al., 2004; Jiborn T. et al., 1998).
Некоторые виды рака уклоняются от целенаправленной терапии с помощью механизма, известного как пластичность линии, при котором опухолевые клетки приобретают фенотипические характеристики клеточной линии, выживание которых больше не зависит от лекарственной мишени. Mu P. et al. (2017) использовали in vitro и in vivo модели рака предстательной железы человека, чтобы показать, что эти опухоли могут вызывать резистентность к антиандрогенному лекарственному препарату энзалутамиду фенотипическим сдвигом от эпителиальных клеток зависимых от андрогенных рецепторов к базальноподобным клеткам независимых от рецептора андрогенов. Эта пластичность линии связана с потерей функции генаTP53, кодирующего белок p53, который является транскрипционным фактором, регулирующим клеточный цикл и выполняющим функцию супрессора образования злокачественных опухолей, а также белка RB1 – супрессора опухоли при некоторых тяжелых формах рака одной из функций которог является предотвращение прогрессии чрезмерного роста клеток путём ингибирования клеточного цикла. Пластичность линии опосредуется повышенной экспрессией фактора транскрипции SOX2 и может быть отменена путем восстановления функций TP53 и RB1 или путем ингибирования продукции SOX2. Таким образом, мутации в генах супрессоров опухолей могут создавать состояние повышенной клеточной пластичности, которое способствует процессу развития андрогенрезистентности через переключение линий.
Андрогенрезистентный рак предстательной железы, может демонстрировать вариант гистологии с измененной экспрессией маркера линии, предполагая, что пластичность линии способствует развитию резистентности к фармпрепаратам. Не совсем понятны механизмы, лежащие в основе пластичности рака простаты. Пластичность линии можетстимулировать прогрессирование рака предстательной железы, позволяя адаптироваться к избирательному давлению, наблюдаемому во время метастазирования и анлрогендепривационной терапии. Ku S.Y. et al. (2017) в экспериментах с использованием модели рака предстательной железы мыши продемонстрировали, что потеря RB1 облегчает пластичность линии и метастазирование аденокарциномы предстательной железы, инициированную мутацией гена PTEN,который часто бывает мутирован при различных типах злокачественных опухолей. Дополнительная потеря TP53 вызывает резистентность к антиандрогенной терапии. Профилирование экспрессии генов показывает, что опухоли мышей напоминают нейроэндокринные варианты рака предстательной железы человека; как мыши, так и опухоли человека, которые демонстрируют повышенную экспрессию эпигенетических факторов перепрограммирования, таких как Ezh2 и Sox2. RB1 и TP53 подавляют эпигенетические факторы перепрограммирования, такие как Ezh2 и Sox2, которые важны для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Представленные данные подтверждают, что потери RB1 и TP53 при раке предстательной железы депрессируют эти же факторы, создавая эпигенетическую среду, подобную стволовым клеткам, разрешающую пластичность линии. Таким образом RB1и TP53 взаимодействуют для подавления пластичности рака простаты, метастазов и антиандрогенной резистентности. Клинически значимые ингибиторы Ezh2 восстанавливают экспрессию рецептора андрогена и чувствительность к антиандрогенной терапии. Эпигенетическая модуляция может изменить или задержать трансформацию линии, увеличивая продолжительность клинически выгодных ответов на андрогендепривационную терапию.
Низкая пролиферативная активность нейроэндокринных клеток повышает их резистентность к воздействию химиотерпии, лучевой и гормональной терапии (Hvamstad T. et al., 2003). Нейроэндокринные клетки продуцируют сигнальные факторы, обеспечивающие рост и выживание окружающих опухолевых клеток, а также способствующие прогрессированию гормонрефактерных форм рака (Bonkhoff H. et al., 1991; Noordzij M.A. et al., 1996). Показано, что ПТГрП, продуцируемый нейроэндокринными клетками, сигнализацией, опосредованной через рецептор эпидермального фактора роста формирует фенотип прогрессирующего рака предстательной железы за счет повышения стабильности белковой структуры рецептора андрогенов путем ингибирования протеосомнозависимой деградации рецептора, имеющей место в физиологических условиях (Da Silva J. et al., 2009). Это обеспечивает накопление рецепторов андрогенов в клетках рака простаты, способствуя тем самым росту опухоли в условиях низкого содержания андрогенов и развитию гормонрефрактерных форм заболевания. Решающее значение для ПТГрП индуцированной регуляции андрогенной рецепции имеет активация рецептора эпидермального фактора роста.
В современной клинической медицине исследование ПТГрП у больных находит все большее применение для дифференциальной диагностики первичного гиперпаратиреоидизма и гиперкальциемий, связанных со злокачественными новообразованиями, а также для мониторинга эффективности печения и прогнозирования состояния больных с различными онкологическими заболеваниями и в том числе при раке предстательной железы (Otieno B.A. et al., 2016). Ведется активный поиск возможностей использования ПТГрП, а также его пептидных фрагментов в качестве мишени для специфической иммунотерапии различных видов онкопатологии, включая РПЖ (Arima Y. et al., 2005; Yao A. et al., 2005).
Результаты анализа информации, представленной в данном разделе главы, а также в предшествующих наших обзорах (Курзанов А.Н. и соавт., 2016; Медведев В.Л. и соавт., 2017) позволяют утверждать, что в настоящее время ПТГрП рассматривается как один из ключевых регуляторов физиологических и патологических процессов в предстательной железе и полагать, что результаты научных исследований этого уникального протеина будут конвертированы в медицинские технологии и фармпрепараты, которые найдут эффективное применение в таргетной терапии рака предстательной железы.