Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

1.1.1. Ген, кодирующий паратгормон-родственный белок

ПТГрП кодируется одним геном, который является членом небольшой семьи, включающей также ген паратиреоидного гормона (ПТГ), ген тубероинфундибулярного пептида-39 (TIP-39) и ген TIP38 (Ono N. et al., 2012; Wysolmerski J.J., 2012; Zheng H.L. et al., 2014; Guerreiro P.M. et al., 2007). Геномная ДНК гена ПТГрП выделена из человеческой геномной библиотеки плаценты (Yasuda T. et al., 1989). ПТГрП кодируется геном, охватывающим более 15 Кб геномной ДНК. У людей ген ПТГрП расположен на коротком плече 12-й хромосомы в положении, гомологичном гену ПТГ – на коротком плече 11-й хромосомы (Mangin M. et al., 1989; Suva L.J. et al., 1989) ПТГрП кодируется одним геном, который является высококонсервативным среди видов, охватывающий область из 13 899 оснований (начало: 28 002 284 bp от pter, конец: 280 161 83 bp от pter)

Расположение хромосом и структурная гомология генов кодирующих ПТГ и ПТГрП позволили предположить, что хромосомы 11 и 12 возникли через события дублирования из одной общей предковой хромосомы (Mangin M. et al., 1990). Ген ПТГ и ген ПТГрП имеют очень длинную эволюционную историю, но до сих пор неизвестно, когда произошло дублирование, хотя большая сложность гена ПТГрП сформировалась в ходе эволюции сравнительно недавно (Danks J.A. et al., 2011).Как эволюционировали ПТГ и ПТГрП для обеспечения различных биологических активностей посредством воздействия на один рецептор, остается неясным. ПТГ и ПТГрП кодируются генами, которые обнаружены у позвоночных, начиная от рыб до человека. Ген, кодирующий ПТГрП у низших позвоночных животных, имеет довольно простую структуру, но в ходе эволюции приобрел у высших позвоночных животных и человека более сложную структуру с добавлением экзонов и альтернативных промотеров (Pinheiro P.L.C. et al., 2010; Liu Y. et al., 2010; Yasuda T. et al., 1989). Ген, кодирующий ПТГрП значительно сложнее, чем ген, кодирующий ПТГ (Philbrick et al., 1996). Человеческий ген ПТГрП представляет собой сложную транскрипционную структуру. 15 различных транскриптов могут быть получены путем альтернативного сплайсинга (Broadus A.E., Stewart A.F., 1994; Gillespie M.T. Martin T.J., 1994). Ген ПТГ имеет три экзона с препропептидом, закодированным в последних двух экзонах, а ген ПТГрП человека содержит 9 экзонов, 8 интронов с кодирующей последовательностью из 534 пар оснований (Martin T.J. et al., 1989; Clemens T.L. et al., 2001) и 3 промотера. Транскрипция может быть
инициирована у любого из трех промоторов, P1, P2 и P3. P1 и P3 являются каноническими промоторами TATA (Mangin M. et al., 1990; Campos R.V. et al., 1992; Suva L.J. et al., 1989) и инициируют транскрипцию на экзонах 1 и 4 соответственно, тогда как P2 инициирует транскрипцию вверх по течению от экзона IC (Vasavada R.S. et al., 1993). Высокие концентрации P3-инициированных транскриптов выявлены в большинстве опухолей, включая рак молочной железы (Bouizar Z. et al., 1999; Richard V.A. et al., 2003) и во многих линиях опухолевых клеток (Cataisson C. et al., 2003). Аминокислотные последовательности, кодируемые только двумя из 9 экзонов в гене человека, присутствуют во всех транскриптах. Один – это экзон 5, который кодирует препропоследовательность, а другой – экзон 6, который кодирует общую последовательность из 139 аминокислот. Использование различных промотеров при мРНК копировании ПТГрП обеспечивает образование разных изоформ белка (Mangin M. et al., 1989). У ПТГрП выявлено больше изменений в структуре гена, чем у ПТГ, после их расхождения в процессе эволюции с последним общим предком (On J.S. et al., 2015). Структура гена ПТГ была сохранена от акулы до человека (Danks J.A. et al., 2011; Pinheiro P.L. et al., 2010; Liu Y. et al., 2010). Это увеличение сложности гена ПТГрП отражает изменения в физиологических ролях, в ходе адаптции тетраподовых к различным земным средам. (Guerreiro P.M. et al., 2007; Abbink W., Flik G., 2007). Ген ПТГрП генерирует несколько вариантов мРНК с помощью использования различных вариантов сплайсинга и различных промотеров. Транскрипты гена
ПТГрП путём альтернативного сплайсинга образуют три различных вида мРНК, которые кодируют три первоначальных трансляционных изоформы белка, содержащие 139, 173 или 141 аминокислоту. Характер экспрессии мРНК ПТГрП изоформ может быть разным в различных типах клеток (Richard V. et al., 2003; Sellers R.S. et al., 2004). мРНК ПТГрП имеет короткий период полувыведения (90–120 минут) и более длительный период полувыведения (около 4 часов) для изоформы ПТГрП (1–173) (Sellers R.S. et al., 2004). Нестабильность мРНК ПТГрП является заметной особенностью у всех видов, которые она разделяет со многими цитокинами. Это одно из свойств молекулы, которая хорошо функционирует как паракринный или аутокринный регулятор вместе с восприимчивостью самого белка к протеолизу. Нестабильность мРНК ПТГрП и заметная чувствительность к протеолитической деградации является результатом эволюционного давления и может рассматриваться как свойство, которое обеспечивает функционирование ПТГрП в качестве физиологического паракринного/ аутокринного регулятора во многих тканях. Эта лабильность белка может обеспечить его быстрое исчезновение после реализации его местных эффектов.