Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

1.1.3. Тубероинфундибулярный пептид-39 (TIP39)

Другой представитель семейства паратгормона – тубероинфундибулярный пептид состоящий из 39 аминокислотных остатков (TIP39) был выделен из бычьего гипоталамуса. Молекула TIP39 имеет 3 экзона (John M.R. et al., 2002; Papasani M.R. et al., 2004). Были идентифицированы гены человека и мыши, кодирующие TIP39 (Dobolyi A. et al., 2002; Hansen I.A. et al., 2002; John M.R. et al., 2002). Ген TIP39 человека находится на длинном плече хромосомы 19 в полосе 19q13.3. Гены человека и мыши содержат два кодирующих экзона, разделенных интроном в соответствующих сайтах. Структура гена TIP39 высококонсервативна от костистых рыб до млекопитающих (John M.R. et al., 2002). Сродство и стимулирующая активность связывания TIP39 с PTH2R аналогичны активности ПТГ (Usdin T.B. et al., 1995; Usdin T.B. et al., 1999). Подобно ПТГ (1–34), TIP39 содержит две стабильные альфа-спирали на N-конце и C-конце молекулы, разделенных областью неопределенной структуры (Piserchio A. et al., 2000). N-концевая спираль обладает высокой структурной и последовательной гомологией с ПТГ (Pellegrini M. et al., 1998), что предполагает сходную функцию в передаче сигналов рецептора. С-концевая спираль TIP39 имеет некоторые заряженные остатки на гидрофобной поверхности, уменьшая амфипатическую природу спирали по сравнению с таковой у ПТГ (1–34). Это различие может уменьшить взаимодействие С-конца TIP39 с большим внеклеточным N-концом рецептора, постулируемого как важный момент в распознавании и связывании ПТГ с PTH1R (Mierke D.F. et al., 2007). Человеческий и мышиный пептиды TIP39 гомологичны на 89 %. Тридцать пять из 39 аминокислотных остатков идентичны. Последовательности TIP39 имеют самую высокую степень идентичности в N-концевой области, где все 23 аминокислотных остатка идентичны. Существует 100 % идентичность между аминокислотной последовательностью TIP39 человека и быка, а также аминокислотной последовательностю TIP39 мыши и крысы (Della Penna K. et al., 2003; Dobolyi A. et al., 2002).

В отличие от ПТГ, TIP39 не вызывает заметной активации аденилатциклазы в клетках COS-7, временно трансфицированных ПТГ или ПТГрП человека, либо крысы (Usdin et al., 2000), но связывается с ними с умеренной аффинностью (Hoare S.R. et al., 1999; Hoare S.R. et al., 2000a; Sam R.J. et al., 2000; Hoare S.R. et al., 2000b). Поиск гомологии показал, что TIP39 содержит 9 важных функционально консервативных аминокислотных остатков гомологичных с ПТГ и ПТГрП, и большинство из них расположены в средней части молекулы. TIP39 имеет относительно низкий уровень гомологии последовательностей с ПТГ или ПТГрП, но исследования ЯМР высокого разрешения показали, что он имеет аналогичную третичную структуру. Среди всех членов семейства ПТГ уникальные свойства TIP39 связаны с его удаленным положением от других членов в филогенетическом плане и отсутствием «МГД» или любого подобного мотива (Papasani M.R. et al., 2004; John M.R. et al., 2002). Уникальность TIP39 может быть результатом его более раннего эволюционного расхождения с другими членами семейства ПТГ.

Экспрессия TIP39 проявляется в изобилии в нескольких областях мозга и яичках крыс, а также в глазах и в нейронах дорзальнного рога спинного мозга, (Dobolyi A. et al., 2002), почках, поджелудочной железе (Eichinger A. et al., 2002) и сердце (Ross G. et al., 2005). У человека экспрессия TIP39 была обнаружена в мозге, трахее, печени плода, почках и сердце (Hansen I.A. et al., 2002; Bago A.G. et al., 2009). В яичке мРНК TIP39 экспрессируется в эпителии средней трети семенных канальцев, где находятся развивающиеся сперматогенные клетки (Usdin T.B. et al., 2008). В семенниках TIP39 экспрессируется в семенных канальцах специфически для стадии сперматогенеза (Usdin T.B. et al., 2008). Экспрессия TIP39 является наибольшей в зрелых яичках. Мыши с делецией гена, кодирующего TIP39, являются стерильными (Usdin T.B. et al., 2008). Их семенники содержат клетки Лейдига и Сертоли и сперматогонии, но не имеют сперматид, потому что сперматогония не завершала профазу мейоза I. Эти данные демонстрируют, что TIP39 необходим для развития половых клеток, и указывают на то, что он может действовать как аутокринный или паракринный агент в гонадах (Usdin T.B. et al., 2008).

TIP39 экспрессируется на очень низких уровнях в почках и костях (Usdin T.B. et al., 1996; 1999a). TIP39 участвует в регуляции почечной гемодинамики. мРНК TIP39 экспрессируется во внутрипочечных артериях крыс, а также в реноваскулярных гладкомышечных клетках, культивируемых из этих артерий (Eichinger A. et al., 2002) TIP39 обладает сложной вазоактивностью. При 10 нМ он сужает, а при 1, 100 и 1000 нМ он расширяет изолированные перфузированные почки крыс, которые были десенсибилизированы к сосудорасширяющему действию ПТГрП (1–36).

TIP39 участвует в модуляции ряда эффектов в сердечно-сосудистой системе (Eichinger A. et al., 2002; Ross G. et al., 2007). мРНК TIP39 конститутивно экспрессируется в коронарном эндотелии, изолированных кардиомиоцитах, в стенках желудочков и предсердий и в аорте (Ross G. et al., 2005). Инотропные эффекты TIP39 наблюдались в перфузированных по Лангендорфу сердцах крыс. TIP39 влиял на сократительную способность сердца крысы двумя различными способами: положительный инотропный эффект, опосредован активацией сигнального пути оксида азота, а отрицательное инотропное действие через еще неизвестный путь (Ross G. et al., 2005). Экспрессирующие TIP39 нейроны имеют очень ограниченную локализацию в головном мозге грызунов (Dobolyi A. et al., 2003b; 2002; John M.R. et al., 2002; Faber C.A. et al., 2007), макаки (Bago A.C. A.G. et al., 2008) и рыбок данио (Papasani M.R. et al., 2004). TIP39 имеет уникальные паттерны экспрессии в головном мозге. TIP39 в основном экспрессируется в трех участках головного мозга, в медиальной и латеральной частях субпарафаскулярной области в заднем внутриламинарном комплексе таламуса и в медиальном паралемнисковом ядре моста (Dobolyi A. et al., 2003b; Faber C.A. et al., 2007). Перивентрикулярные таламические нейроны TIP39 составляют самую большую группу клеток TIP39 в мозге молодых взрослых крыс (Dobolyi A. et al., 2003b) и мышей (Faber C.A. et al., 2007). Уровни TIP39 заметно снижаются во всех трех областях мозга во время раннего постнатального развития (Dobolyi C.A. et al., 2006b; Brenner D. et al., 2008).

Топографическое распределение нервных волокон, содержащих TIP39, уникально. Нет другого нейропептида, который бы имел подобное распределение (Dobolyi A. et al., 2010). Области мозга, содержащие высокую плотность волокон TIP39, могут быть сгруппированы в слуховые области, эндокринные/гипоталамические области, лимбические области и висцеросенсорные/ноцицептивные области. Слуховые области, где волокна TIP39 имеются в изобилии, включают периоливариальную область, медиальное ядро трапециевидного тела, внешнюю кору нижнего колликула, глубокие слои верхнего колликулюса, медиальное ядро медиального коленчатого тела и область, вентральную для него. и экторинальная кора, дугообразное ядро, боковые и дорсальные области гипоталамуса, и премамиллярные ядра. Дополнительные лимбические структуры, которые содержат высокую плотность волокон TIP39, включают медиальную префронтальную кору (в частности, инфралимбическую кору), части оболочки и конуса ядра accumbens, латеральное ядро перегородки, ядро ложа stria Terminalis, паравентрикулярное ядро таламуса, полосатое дно, вентральный субикулюм, центральное и медиальное ядра миндалины. Наконец, волокна TIP39 также имеются в большом количестве в некоторых дополнительных областях головного мозга, которые можно рассматривать как висцеросенсорные/ноцицептивные, включая латеральное парабрахиальное ядро и переднее претектальное ядро (Dobolyi A. et al., 2010). Ряд исследований продемонстрировали участие TIP39 в регуляции высвобождения гормонов гипофиза (Sugimura Y. et al., 2003; Ward H.L. et al., 2001), связанных
с воздействием на поведение (Fegley D.B. et al., 2008; LaBuda C.J. et al., 2004) и модуляцию некоторых аспектов ноцицептивной передачи сигналов (LaBuda C.J. and Usdin T.B. 2004) Кроме того, исследования с использованием картирования паттернов экспрессии гена раннего реагирования c-fos в клетках нервной системы для идентификации активированных нейронов предполагают, что нейроны TIP39 вовлечены в регуляцию сексуальных функций (Wang J. et al., 2006a) и реакцию на аудиогенный стресс (Palkovits M. et al., 2004).

Вышесказанное позволило констатировать, чтоTIP39 и PTH2R образуют уникальную нейропептидно-рецепторную систему Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что TIP39 модулирует регуляторную сеть тревоги и депрессии (Usdin T.B. et al., 2000), несколько аспектов стресс-реакции, а также контролирует температуру тела и участвует в обработке слуховой информации. Нейромодулирующая система TIP39-PTH2R преимущественно участвует в нейроэндокринной модуляции. TIP39 влияет на нейроны содержащие соматостатин и кортикотропин-релизинг гормон (Dobolyi A. et al., 2012). Физиологическая роль системы TIP39-PTH2R еще во многом неизвестна. (Piserchio A. et al., 2000; Jonsson K.B. et al., 2001; John M.R. et al., 2002; Gardella T.J. et al., 1996). Тем не менее, распределение PTH2R и TIP39 в тканях вне центральной нервной системы предполагает другие потенциальные физиологические эффекты для этого сигнального пути (Usdin T.B, et al., 1996; Usdin T.B, et al., 1999). Полагают, что систему
TIP39-PTH2R, возможно, стоит рассматривать в качестве терапевтической мишени, поскольку она нейроанатомически и функционально отличается от других рецепторных систем, которые рассматриваются в качестве потенциальных мишеней для лечения тревожности, депрессии и хронической боли (Dobolyi A. et al., 2010).