Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

3.3.2.3. Паратгормон-родственный белок и плацента

Особенно важна роль ПТГрП в широком спектре физиологических процессов во время эмбрионального развития. ПТГрП необходим для нормального морфологического и функционального развития плаценты. Имеются данные о том, что ПТГрП является ключевым регулятором развития плаценты. Ishikawa E. et al. (1992) исследовали ПТГрП-подобную иммунореактивность в плаценте человека. Иммуногистохимически выявлено присутствие ПТГрП в цитоплазме синцитиотрофобластов и стромальных клетках Хофбауэра плаценты. Установлено, что синцитиотрофобласты и стромальные-клетки плаценты синтезируют ПТГрП в двух основных молекулярных формах: 10–20 кДа и около 5 кДа. ПТГрП был обнаружен в плаценте различных видов (Bowden S.J. et al., 1994; Emly J.F. et al., 1994; Karperien M. et al., 1996; Curtis N.E. et al., 1998). Рецептор PTH1R также был обнаружен в плаценте (Karperien M. et al., 1994; Curtis N.E. et al., 1998; Ferguson J.E. et al., 1998). ПТГрП был обнаружен в децидуальной базальной пластине (deciduas basalis), соединительной зоне и лабиринтной зоне плаценты мыши а также в аналогичных областях плаценты человека (Bowden S.J. et al., 1994; Emly J.F. et al., 1994; Karperien M. et al., 1996; Curtis N.E. et al., 1998; Heffner L.J. et al., 1999; El-Hashash A.H.K. et al., 2005; Bond H. et al., 2008). Экспрессия ПТГрП в соединительной и лабиринтной зонах плаценты является регулятором ее развития и функционирования, влияя на пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток трофобластов. В предимплантационном эмбрионе присутствие ПТГрП ограничивается клетками трофэктодермы (Van de Stolpe A. et al., 1993). ПТГрП был найден в ранних внеэмбриональных структурах, а также обнаружен в хориоаллантоисной плаценте (Karperien M. et al., 1996; Kovacs C.S. et al., 2002; Bond H. et al., 2008). Исследования in vitro продемонстрировали, что ПТГрП способствует дифференциации первичных и вторичных трофоблостных гигантских клеток (Nowak R. et al., 1999; El-Hashash A.H.K. et al., 2005; El-Hashash A.H.K., Kimber S.J., 2006). Апоптоз человеческих клеток трофобласта может быть ингибирован воздействием ПТГрП, предполагая, что он действует как фактор выживания трофобластов у человека и мышей (Crocker I. et al., 2002). Инкубация эксплантов плаценты в условиях повышенного содержания кислорода существенно увеличила поступление ПТГрП в культуральную среду, что объясняется взаимосвязью гипероксии с модуляцией путей множественного клеточного ответа, в том числе связанных с жизнеспособностью тканей и гибелью клеток (Reti N.G. et al., 2007). Ученые из университета Манчестера (Duval C. et al., 2017) в высокотехнологичных экспериментах на мышах с нокаутом гена фетального ПТГрП исследовали морфологическое развитие и функции плаценты в отсутствие экспрессии гена фетального ПТГрП. Экспрессия ПТГрП не обнаруживалась в клетках трофобласта плаценты мышей с делецией гена фетального ПТГрП. Нокаутные мыши не продуцировалиали ПТГрП в плаценте, как и ожидалось. Это отсутствие экспрессии ПТГрП было специфичным так как экспрессия его рецептора PTHR1, была незатронутой. Это свидетельствует о том, что экспрессия рецептора PTHR1 не зависит от абляции ПТГрП. Морфологические аномалии в плаценте нокаутных мышей включали уменьшение соединительной зоны с аномальными спонгиотрофобластами и гликоген-содержащие клетки, большие синусоидальные пространства в лабиринтной зоне и сильно деформированные артериальные структуры. Авторы полагают, что при отсутствии эмбрионального ПТГрП выживаемость клеток трофобластов скомпрометирована, и это, вероятно, способствует уменьшению роста плода, в частности, путем изменения переноса питательных веществ через плаценту. Полученные данные свидетельствуют о том, что ПТГрП также может действовать как паракринный сигнал от спонгиотрофобластов для определения метаболизма гликогена в плаценте. Это исследование показало, что ПТГрП является важным фактором в морфологическом и функциональном развитии плаценты. Отсутствие эмбриональной экспрессии ПТГрП ассоциировалось с аномальным морфологическим развитием плаценты, измененной способностью к переносу питательных веществ и ограниченным ростом плода, Фетальный потенциал роста модулируется ПТГрП, а его отсутствие связано с неполноценной плацентарной системой. ПТГрП влияет на морфологическую дифференциацию плаценты мыши, транспортировку питательных веществ и внеэмбриональное накопление энергии, является важным регулятором развития и функционирования плаценты, оказывая ассоциативное влияние на рост и развитие плода. ПТГрП функционально очень консервативен у разных видов и поэтому, как полагают Duval C. et al., (2017), проведенное ими исследование дает потенциальную информацию о роли и функции ПТГрП у других видов во время беременности в том числе у людей. Это может иметь важное значение при разработке новых методов лечения заболеваний с нарушенной плацентарной функцией, таких как плацентарная недостаточность, которые связаны с нарушением роста и развития плода. Macgill K. et al. (1997) исследовали сосудорасширяющее действие ПТГрП (1–34) на эмбрионально-плацентарную циркуляцию у человека с использованием модели перфузии плаценты in vitro. ПТГрП (1–34) равномерно стимулировал значительную вазодилатацию эмбрионально-плацентарной циркуляции. Антагонист рецептора ПТГрП [Asn10, Leu11] ПТГрП (7–34) сам по себе не оказывал существенного влияния на эмбрионально-плацентарный кровоток, но значительно ослаблял эффект ПТГрП (1–34) На основании данных, полученных в этом исследовании, утверждается, что локально продуцируемый ПТГрП (1–34) вовлечен в регуляцию нормального эмбрионально-плацентарного тонуса сосудов у человека через аутокринные и/или паракринные влияния. В экспериментах на крысах с моделированием утероплацентарной недостаточности Wlodek M.E. et al. (2005) продемонстрировали, что билатеральное ограничение маточного кровотока изменяет внутриутробную экспрессию ПТГрП, экспрессию рецептора АТ1а плаценты, в сочетании с уменьшением роста плода. Утероплацентарное ограничение у крыс ухудшает развитие плода в ассоциации с изменениями факторов роста плаценты, включая ПТГрП. Утероплацентарная недостаточность уменьшала массу тела плода на 15 % по сравнению с контрольными крысами не влияя на вес плаценты или объем амниотической жидкости. При этом содержание ПТГрП в ткани плаценты снизилось на 46 %, а в ткани матки увеличилось в 2,6 раза. Maioli E. et al., (2004) изучили связь между развитием преэклампсии и недостаточностью продукции ПТГрП организмом женщины в период гестации. Хотя Curtis et al. (1998) не обнаружили измененной ПТГрП экспрессии в эмбриональных мембранах у преэкламптических женщин, было зарегистрировано снижение циркулирующих уровней ПТГрП у женщин с преэклампсией (Halkali A. et al., 2001). Неадекватная местная продукция ПТГрП может быть патофизиологическим механизмом преэклампсии, потому что отсутствие должного содержания ПТГрП в плазме крови может изменить материнский баланс между релаксантными и вазоконстрикторными стимулами в пользу последних. Анализ существующей информации привел авторов к выводу, что дефектная плацентация и последующие неудачи матери и плода вызваны недостаточным местным производством ПТРП. С этой точки зрения возможные последствия для диагностики и терапевтических стратегий очевидны. Оценка уровней ПТГрП в амниотической жидкости (Ferguson J.E. et al., 1992) может быть использована в качестве раннего диагностического или прогностического теста, а концентрации этого белка в материнской плазме можно легко контролировать во время беременности (Kovacs C.S., Kronenberg H.M., 1997). Очевидно, необходимы дальнейшие исследования, но идентификация и тестирование физиологических или фармакологических индукторов ПТГрП может инициировать новую область исследований, направленных на профилактику и эффективное лечение преэклампсии. Неопластические гормон-продуцирующие клетки плаценты продуцируют и выделяют ПТГрП. Показано, что ПТГрП продуцируется хориоангиомой, хориокарциномой и пузырным заносом, что указывает на то, что ПТГрП может быть маркером неоплазии плаценты. (Deftos L.J. et al., 1994). Авторы также продемонстрировали, что в нормальной плаценте ПТГрП продуцируется несколькими типами плацентарных клеток, включая синцитиотрофобласт, промежуточные трофобласты, цитотрофобласты и амниотический эпителий, что указывает на важную роль этого белка в нескольких аспектах функции плаценты. Клеточные линии, полученные из трофобластов и амниотического эпителия, также продуцировали ПТГрП и секретировали его в культуральную среду. Сделан вывод, что продукция ПТГрП несколькими нормальными и аномальными типами клеток плаценты свидетельствует о важной функции этого протеина в нормальной и неопластической плаценте.