Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

3.3.2.6. Роль паратгормон-родственного белка в трансплацентарном транспорте кальция во время беременности

Одно из важнейших проявлений физиологической роли ПТГрП состоит в регуляции транспорта кальция из скелета матери и кровотока в развивающийся плод и грудное молоко (Rodda C.P. et al., 1998). Самая известная функция ПТГрП в плодных мембранах – контроль транспорта плацентарного кальция (Farrugia W. et al., 2000; Strid H. et al., 2002) и плацентарного сосудистого тонуса (Mandsager N.T., 1994). В исследованиях на эмбрионах мышей, гомозиготных по делеции гена ПТГрП, либо по делеции гена рецептора PTH1R было установлено, что этот белок является важным физиологическим регулятором кальциевого обмена (Kovacs C.S. et al., 1996). Действие ПТГрП, по крайней мере, частично, осуществляется путем стимуляции особого рецептора, усиливающего плацентарный транспорт кальция, который отличается от рецептора PTH1R, присутствующего в других тканях, и выявлен только в плаценте. Указывается, что этот рецептор является важной детерминантой гомеостаза кальция у эмбриона. Farrugia W. et al. (2000) предположили, что ПТГрП является ключевым фактором в поддержании градиента кальция у матери-плода. В исследовании с использованием мембранной системы синцитиотрофобласта человека in vitro, авторы показали, что ПТГрП (1–34) и ПТГ (1–34) стимулируют опосредованно через рецептор PTH1R перенос кальция через базальные мембраны плацентарного синцитиотрофобласта. Во время беременности кальций должен активно транспортироваться через плаценту от матери к плоду. Концентрация кальция в плоде выше, чем у матери, поэтому кальций должен транспортироваться против градиента (Kovacs C.S., 2001). У мышей с делецией гена ПТГрП этот градиент теряется, а ПТГрП-дефицитные плоды являются гипокальциемическими. Это говорит о том, что фетальный ПТГрП важен для переноса плацентарного кальция у матери (Kovacs C.S. et al., 1996). Показано, что плацентарное продуцирование ПТГрП регулируется кальциевым рецептором (Hellman P. et al., 1992; Kovacs C.S. et al., 1996). Было описано несколько случаев перепроизводства ПТГрП в плаценте, сопровождавшихся развитием гиперкальциемии (Sato K., 2008; Eller-Vainicher C., 2012). Последний этап в трансплацентарном переносе кальция от матери к плоду включает транспорт против градиента концентрации через базальную плазматическую мембрану синцитиотрофобласта. На основе исследований на животных было предположено (Kovacs C.S., 2001; Kovacs C.S. et al., 1996) что ПТГрП играет основнуя роль в поддержании градиента концентрации кальция у матери и плода. Strid H. et al., (2002) изучили роль высококонсервативного фрагмента средней области (38–94) ПТГрП в переносе кальция через базальные плазматические мембраны человеческих синцитиотрофобластов, выделенных из полноценной плаценты человека. Полученные данные показали, что ПТГрП (38–94) стимулирует Ca2+ АТФазу в базальных мембранах человеческих синцитиотрофобластов через активацию продукции инозитол трифосфата и фосфорилирования протеинкиназы С. Таким образом этот фрагмент ПТГрП стимулирует АТФ-зависимый перенос кальция в базальной плазматической мембране человеческого синцитиотрофобласта. Авторы предполагают, что ПТГрП (38–94) важен для поддержания градиента концентрации кальция через плацентарный барьер у человека. Было обнаружено, что циркулирующие уровни ПТГрП у кормящих женщин коррелируют с минеральной плотностью их костной ткани (Sowers M.F. et al., 1996). Высокий уровень ПТГрП влияет на ускоренную резорбцию кости и потерю костной массы у лактирующих мышей (Van Houten J.N., Wysolmerski J.J., 2003). ПТГрП способствует переносу кальция через плаценту, что делает его доступным для минерализации растущего скелета плода (Rodda C.P. et al., 1998). Были получены данные, что средняя молекулярная область ПТГрП была ответственна за этот плацентарный эффект. Это может быть достигнуто за счет ПТГрП (67–86) (Care A.D. et al., 1990) или с помощью ПТГрП (38–94) (Wu T.L. et al., 1996). Чтобы обеспечивать минерализацию скелета плода, кальций транспортируется через плаценту плацентарным насосом, который поддерживает более высокие концентрации кальция в сыворотке у плода, чем у матери. Этот материнско-плодный градиент отменяется у мышей с гомозиготной делецией гена ПТГрП (Kovacs C.S. et al., 1996), что указывает на то, что этот белок является главным регулятором переноса плацентарного кальция. Транспортировку кальция можно восстановить путем введения фрагментов средней области ПТГрП но не путем введения аминоконцевых фрагментов белка. (Kovacs C.S. et al., 1996; Abbas S.K. et al., 1989; Care A.D. et al., 1990). Плод использует пептид средней области ПТГрП для регуляции системного метаболизма кальция. ПТГрП у крысы экспрессируется миоэпителиальными и эпителиальными клетками с 14-дня беременности. В течении беременности его концентрация в кровотоке возрастает Источником ПТГрП, контролирующим транспорт кальция от матери к плоду для минерализации скелета плода, является ткань плаценты (Simmonds C.S., Kovacs C.S., 2010). ПТГрП регулирует транспорт кальция от плаценты к плоду через рецептор, отличающийся от PTH1R рецептора (Kovacs C.S. et al., 1996).