Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
4.1. Кардиоваскулярные эффекты паратиреоидного гормона и паратгормон-родственного протеина
Известно, что паратиреоидный гомон (ПТГ) оказывает воздействие на сердечнососудистую систему. В начале двадцатого века было показано (Collip J.B., Clark E.P. 1925), что внутривенная инъекция собакам экстрактов паращитовидных желез снижает системное кровяное давление. С тех пор многочисленные исследования однозначно установили кардиотропность эффектов ПТГ (Mok L.L. et al., 1989). Однако физиологическое значение сердечно-сосудистых эффектов ПТГ оставалось предметом дискуссий. Частично это связано с тем, что концентрации ПТГ, необходимые для создания вазодилатации, существенно превышают концентрации, которые обычно имеются в кровотоке и, по сути, выявленные эффекты были индуцированы фармакологическим воздействием гормона. Поэтому было сложно понять, как физиологические уровни этого системного гормона, который синтезируется исключительно в паращитовидных железах, могут функционировать при локальном контроле сосудистого тонуса. Кроме того у пациентов с первичным гиперпаратиреозом и повышенным уровнем циркулирующего ПТГ часто бывает высокое (а не низкое) кровяное давление, которое возвращается в норму после паратиреоидэктомии.
Выяснение противоречий в трактовке влияния ПТГ на сердечно-сосудистую систему произошло с открытием в 1987 году паратгормон-родственного протеина (ПТГрП), который был выделен из клеток онкотрансформированных тканей (Burtis W.J. et al., 1987; Moseley J.M. et al., 1987; Strewler G.J. et al., 1987). Выделенная субстанция обладала высокой N-концевой гомологией с паратиреоидным гормоном. За исключением короткой N-концевой области, структура ПТГрП существенно отличается от структуры ПТГ. Наконец, большинство функций ПТГрП не имеет ничего общего с таковыми с таковыми ПТГ. Являясь полигормоном, ПТГрП содержит в своей структуре семейство различных биологически активных пептидных фрагментов, возникающих вследствие эндопротеолитического расщепления исходных продуктов трансляции ПТГрП во многих тканях действует как паракринный, интракринный или аутокринный фактор, а не как классический гормон дистантного действия, что свойственно ПТГ (Gordon J., Strewler M.D., 2000; Fiaschi-Taesch N.M. et al., 2003; Jans D.A. et al., 2003). Утверждается, что ПТГрП является паракринным регулятором сердечно-сосудистой системы, но многое в роли этого белка в физиологии и патофизиологии сердца и сосудов в значительной степени остается неизвестным (Schluter K.-D., 1999). Показано, что физиологический эффект протеина состоит в расслаблении гладких мышц (Strewler G.J., 2000; Wysolmerski J.J., 2012). В исследованиях с использованием препаратов гладкомышечной ткани мочевого пузыря, матки, кишечника, желудка, артериальных сосудов была продемонстрирована роль ПТГрП, действующего как паракринный мышечный релаксант (Martin T.J. et al., 1997; Philbrick W.M., S. et al., 1996; Qian J. et al., 1999; Shenberger J.S. et al., 1997). ПТГрП вызывает релаксацию гладкой мускулатуры трахеи свиньи (Shenberger J.S. et al., 1997), расслабляет холецистокинин-индуцированное напряжение в полосках желчного пузыря морской свинки (Kline L.W. et al., 2000). Активация протеинкиназы А в клетках гладких мышц сосудистой стенки сопровождается вазорелаксацией. Сверхэкспрессия ПТГрП в мускулатуре сосудов выявлена при развитии атеросклероза и состояниях, характеризующихся высоким артериальным давлением. ПТГрП рассматривается как локальный регулятор сосудистого тонуса у гипертензивных крыс (Sutliff R.L. et al., 1999). Установлено влияние ПТГрП на хронотропные и инотропные характеристики сердечной деятельности, а также на гладкие мышцы и эндотелий сосудов, что рассматривается как гомеостатическое действие пептида на сердечно-сосудистую систему (Massfelder T. et al., 1996) (рис. 10).
Рис. 10. Взаимодействие ПТГрП и ПТГ на клетках сердечно-сосудистой системы. ПТГ активирует клетки задающие ритм кардиоциклов, тем самым увеличивая их частоту. ПТГрП вызывает положительный хронотропный эффект, механизм которого не вполне понятен. ПТГрП стимулирует рост кардиомиоцитов через активирующий протеинкиназу С фрагмент (107–111) и сокращение через активирующий аденилатциклазу пептидный фрагмент (7–34).
На клетках гладкой мускулатуры оба пептидных гормона индуцируют релаксацию через NH2-концевой домен (1–34)