Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

4.4.3. Участие паратгормон-родственного белка в пролиферации гладкомышечной ткани сосудов

ПТГрП продуцируется в гладкой мускулатуре, где белок функционирует не только как регулятор сократимости, но и пролиферации клеток сосудистой гладкомышечной ткани. ПТГрП является мощным сосудорасширяющим (Massfelder T. et al., 1998), и ангиогенным фактором, способствующим образованию капилляров (Pagliarulo C. et al., 2008). Помимо влияния на сосудистый тонус, ПТГрП также модулирует пролиферацию клеток гладкомышечной ткани сосудов (ГТС). ПТГрП причастен к митоген-стимулируемой пролиферации клеток аорты. В клетках с нормальным функциональным циклом уровень этого белка значительно увеличивался в заключительной стадии клеточного цикла. Экспрессия ПТГрП в клетках аорты стимулируемая ангиотензинном II происходит независимо от клеточного цикла и имеет отношение к вазодилятаторному эффекту белка (Okano K. et al., 1995). Кроме того, ПТГрП ингибирует ангиотензин II-индуцированный рост клеток гладкой мускулатуры. Это свидетельствует о том, что локальная продукция ПТГрП может служить в качестве противовеса модулятора сократительного и/или ростовых эффектов ангиотензина II, и, возможно, других сосудосуживающих средств. Таким образом, ПТГрП может являться локальным фактором, ограничивающим или проявляющим антагонистическую биологическую активность, по меньшей мере, в отношении некоторых вазоконстрикторов в стенке артериальных сосудов. Повышенная экспрессия ПТГрП может чрезмерно активировать пролиферацию гладкомышечных клеток артериальных сосудов вплоть до формирования их стеноза (Sicari B.M. et al., 2012). Рост клеток гладких мышц сосудов связывают с интракринным механизмом действия пептида (Sicari B.M. et al., 2012). Доказано, что способность ПТГрП влиять на пролиферацию клеток ГТС может зависеть от того, где этот белок продуцируется клеткой (Massfelder et al., 1997). В этих исследованиях стабильная трансфекция клеток А10 с полноразмерным ПТГрП вызывала заметное увеличение клеточной пролиферации и ядерной локализации ПТГрП, особенно в клетках, которые подвергались делению. Эти данные свидетельствуют, что в клетках ГТС, сверхэкспрессирующих ПТГрП, этот белок действительно стимулировал пролиферацию через интракринный путь, включающий транслокацию пептида в ядро помимо классического паракринного пути. Однако имеются данные о том, что ПТГрП может уменьшать синтез ДНК в клетках гладких мышц первичной артерии (Hongo T. et al., 1991; Jiang B. et al., 1995) и в клетках A10 ГТС, стабильно экспрессирующих рецептор PTH1R (Stuart W.D. et al., 2000). В обоих этих типах клеток антимитогенные эффекты требуют ПТГ-подобной N-концевой части молекулы и имитируются дибутирилциклическим АМФ или форсколином. Механизм антипролиферативного действия ПТГрП включает индукцию ингибитора циклинзависимой киназы p27, что приводит к остановке клеточного цикла в середине G1 фазы. Клеточные уровни ПТГрП колеблются во время клеточного цикла и достигают самых высоких уровней в G2 фазе (Okano K. et al., 1995). ПТГрП также ингибирует тромбоцитарный фактор роста и направленную миграцию ГТС клеток invitro (Ishikawa M. et al., 1998). Влияние на рост и миграцию клеток ГТС invitro, по-видимому, имеет отношение к условиям, при которых рост ГТС клеток и миграционное поведение изменяются in vivo. Подобные парадоксальные эффекты ПТГрП наблюдались и в крысиных ГТСклетках, культивируемых из интраренальных небольших артерий. ПТГрП ингибирует пролиферацию через рецептор – PTH1R зависимый механизм и стимулирует пролиферацию через интракринный путь, который, по-видимому, включает в себя ядрышковую транслокацию белка (Massfelder T. et al., 2001). Важно отметить, что в этих исследованиях парадоксальные эффекты ПТГрП на клеточную пролиферацию были выявлены в почечных ГТС клетках, культивируемых из изолированных внутрипочечных артерий спонтанно гипертензивных крыс с установленной гипертензией в условиях рецептор-опосредованной стимуляции интракринного ингибирования клеточной пролиферации. Предполагается, что изменение паракринного пролиферативного эффекта обусловлено преимущественным связыванием рецептора PTH1R с регуляторным белком Gi в клетках ГТС спонтанно гипертензивных крыс. Механизм, посредством которого стимулирующий пролиферацию клеток ГТС эффект ПТГрП парадоксальным образом трансформируется в ингибирующее действие в клетках почечной ГТС спонтанно гипертензивных крыс остается неясным, но предположительно отражает различия в деформации трофических эффектов, индуцируемых транслокацией пептида в ядрышко. Предполагается, что ПТГрП может участвовать в некоторых из этих событий, влияющих на различные пути между нормотензивными и генетически гипертензивными крысами. В совокупности эти данные показывают, что ПТГрП может играть роль регулятора отрицательной обратной связи гиперплазии стенки сосудов почки, которая способствует прогрессированию гипертензивного состояния в модели спонтанно гипертензивных крыс (Massfelder T. et al., 2001). Из этих результатов вытекает новая концепция, согласно которой одна молекула может оказывать противоположное воздействие на пролиферацию ГТС в физиологических и патофизиологических условиях. Эта концепция объясняет возможную роль ПТГрП в регуляции ремоделирования сосудистой стенки, которая может быть связана с локализацией белка или его фрагмента в ядре клетки in vivo (Clemens T.L. et al., 2001).