Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания
ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное
Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,
4.5. Кардиальные эффекты паратгормон-родственного белка
В литературе обсуждается значение сердечно-сосудистых эффектов ПТГрП в условиях in vivo. Так, положительный инотропный эффект ПТГрП не был зафиксирован в экспериментах с использованием работающего сердца, когда коронарный кровоток был максимально усилен донорами NO (Ogino K. et al., 2002). ПТГрП не оказывал влияния на инотропию и хронотропию сердец у крыс с хроническим дефицитом № Тем не менее, сосудорасширяющее действие на коронарные сосуды сохранялось (Schreckenberg R. et al., 2009). Эти изменения в параметрах сердечной функции сопровождаются различной экспрессией рецептора ПТГрП в различных клетках-мишенях. Это наблюдение указывает на то, что позитивный инотропный эффект ПТГрП обусловлен главным образом коронарной вазодилатацией или положительным хронотропным эффектом ПТГрП или, альтернативно, указывает на перекрестное влияние сердечных эффектов, вызванных NO и ПТГрП. Установлено, что ПТГрП увеличивал частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. (Roca-Cusachs A. et al., 1991). В нескольких лабораториях были получены доказательства того, что многие кардиотропныеэффекты ПТГрП отличаются от эффектов ПТГ. Так ПТГрП способен активировать аденилатциклазу в кардиомиоцитах желудочков и впоследствии проявляет положительный инотропный эффект (Nickols G.A. et al., 1989; Schluter K.-D. et al., 1997). ПТГ не увеличивает амплитуду сокращения изолированных кардиомиоцитов и не оказывает положительного инотропного эффекта на изолированные перфузированные сердца крыс (Nickols G.A. et al., 1989; Ogino K. et al., 1995). Это свидетельствует о необычном соотношении структура – функция для ПТГрП на желудочковых кардиомиоцитах. В соответствии с этим наблюдением, ПТГ (1–34), но не ПТГрП (1–34), активирует протеинкиназу C в кардиомиоцитах желудочков. Различие между обоими пептидными доменами можно объяснить структурной разницей в положении 29, где аланин замещает глутамин в молекуле ПТГрП (Schluter K.-D. et al., 1996). Эти два вывода предполагают либо экспрессию другого типа рецептора ПТГрП, либо необычное лиганд-рецепторное связывание в этом типе клеток. Различия в аффинности к ПТГрП и ПТГ также были обнаружены в экспериментах, посвященных их эффектам на коронарный кровоток. Установлено (Nickols G.A. et al., 1989), что ПТГрП был более сильным, чем ПТГ индуктором увеличения коронарного кровотока на изолированных перфузированных сердцах крыс. Однако другие сердечно-сосудистые эффекты ПТГрП, включая его положительный хронотропный эффект, могут быть имитированы ПТГ. Сердечно-сосудистые эффекты ПТГ и ПТГрП сравнивали в возрастном аспекте. В сердцах как молодых так и стареющих крыс как ПТГ так и ПТГрП вызывали мощное дозозависимое увеличение коронарного кровотока, сократительной способности миокарда и частоты сердечных сокращений. Старение приводило к заметным изменениям в ответах как на ПТГ, так и на ПТГрП, включая снижение максимального коронарного кровотока, уменьшение хронотропного эффекта и заметное снижение сократимости. (Quant M., URL: http://hdl.handle.net/2346/61076). ПТГрП проявляет свои кардиотропные эффекты посредством активации протеинкиназы A через N-концевой домен, и путем активации протеинкиназы C через C-концевой домен. Современные исследования сердечно-сосудистых воздействий как ПТГ, так и ПТГрП свидетельствуют о том, что повышенные уровни этих веществ в плазме влияют на фукционирование кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток (Schluter K.-D., Piper H.M., 1998). Поскольку ангиотензин II, по-видимому, играет важную роль в прогрессировании гипертрофии миокарда, допускается, что ангиотензин II также индуцирует желудочковую экспрессию ПТГрП, который затем может действовать как прогипертрофический кофактор. Доказательства ключевой роли ПТГрП в прогрессировании гипертрофии миокарда получены в экспериментах на изолированных кардиомиоцитах. В этих клетках ПТГрП индуцирует гипертрофический эффект, который включает активацию протеинкиназы C, что приводит к ускорению синтеза белка (Schluter K.-D. et al., 1997). Показано, что ПТГрП оказывает непосредственное воздействие на взрослые кардиомиоциты путем активации протеинкиназы-C либо с помощью функциональной области, включающей пептидный фрагмент (107–111) или путем активации цАМФзависимой протеинкиназы индуцируемой доменом (7–34)
(Schluter K.-D. et al., 1997). Установлено, что сердечно-специфические эффекты ПТГрП модифицируются в процессе старения и при гипертонии (Ross G., Schluter K.-D., 2005). Электрокардиографическое исследование было проведено у 55 здоровых субъектов, которые получали одноразовые дозы плацебо или подкожные инъекции синтетического аналога ПТГрП (1–34) абалопаратида в дозах 80 мкг либо 240 мкг один раз в день. Абалопаратид увеличивал частоту сердечных сокращений, со средним пиковым увеличением на 15 ударов в минуту и на 20 ударов в минуту в первый момент времени (через 15 минут) после введения препарата в дозах 80 мкг и 240 мкг, соответственно.