Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

4.7. Протективные эффекты паратгормон-родственного протеина в сердечно-сосудистой системе

Вазорелаксирующий эффект на коронарные сосуды является одним из важнейших кардиопротекторных эффектов ПТГрП. На молекулярном уровне был продемонстрирован вклад гиперполяризующего фактора эндотелия с последующим высвобождением простагландинов, зависящим от циклооксигеназы (Abdallah Y. et al., 2006). Было выявлено возможное участие системы ПТГрП/-рецептор PTH1R в модуляции сердечно-сосудистых стрессовых реакций в экспериментах с использованием эффекта прямого внутривенного введения ДНК-плазмиды, кодирующей человеческий ПТГрП-рецептор (Fritsch S. et al., 2004). Сверхэкспрессия рецептора PTH1R в сосудах печени, сердца, почек и центральной нервной системы, где она выражена физиологически, последовательно уменьшает артериальное давление. Чрезмерная экспрессия рецептора PTH1R уменьшала частоту сердечных сокращений. Таким образом, внезапная сверхэкспрессия рецептора PTH1R в гладких мышцах сосудов у здоровых взрослых крыс глубоко изменяет систему ПТГрП/-рецептор PTH1R в качестве регулятора сердечно-сосудистой системы, реноваскулярной и ренин-ангиотензиновой систем, поддерживая эндогенную систему ПТГ/ПТГрП/ PTH1R-рецептор, как важнейшего регулятора сердечного и сосудистого тонуса. Эти результаты также показали, что механизмы, опосредуемые ПТГрП, могут иметь защитные эффекты против сердечно-сосудистых
реакций, вызванных стрессом, включая увеличение частоты сердечных сокращений. Фрагмент (107–111) оказывает умеренные кардиопротективные эффекты у мышей при гемодинамическим стрессе индуцированном повышенным артериальным давлением, а также ускоряет проведение возбуждения по предсердиям (Meyer R. et al., 2012). В экспериментах на крысах и свиньях получены результаты, доказывающие, что ПТГрП улучшает сократительную функцию ишемизированного миокарда (Schulz R., 2003).

В экспериментах на мышах с инфарктом миокарда, воспроизведенным с использованием метода перевязки коронарной артерии, введение фрагмента ПТГрП (87–139) ослабляло развитие сердечной дисфункции у подопытных животных. Кроме того показано что зафиксированное в ходе эксперимента снижение отношения массы сердца к массе тела и отношения массы тела к массе легких, ослабляло застой в легких и гипертрофию сердца. Результаты иммуногистологических исследований показали, что введение ПТГрП (87–139) уменьшало формирование фиброза миокарда после его ишемизации. Кроме того, терминальное окрашивание концевых меток и экспрессия каспазы 3 позволили констатировать, что индуцированный инфарктом миокарда апотоз миоцитов ингибировался ПТГрП (87–139). При этом выявлено значительное дополнительное повышенне плотности капилляров, а также индуцирование ряда ангиогенных факторов. Авторы исследования (Zhang H. et al., 2019) заключили, что введение ПТГрП (87–139) сохраняло сердечную функцию после ишемизации миокарда и стимулировало ангиогенез посредством стимуляции фактора роста эндотелия сосудов и основного фактора роста фибробластов в пограничной зоне инфаркта миокарда и полагают, что домен ПТГрП (87–139) обладает терапевтическим потенциалом для лечения ишемических повреждений миокарда.

Кардиотропные эффекты ПТГрП демонстрируют значительные половые различия, которые объясняют ухудшение состояния сердца во время постменопаузы (Grohe C. et al., 2004). Продемонстрировано, что снижение уровня эстрогенов непосредственно влияет на экспрессию ПТГрП (Lerner D.J., Kanne W.B., 1986; Holt E.H. et al., 1994). Измененный функциональный профиль ПТГрП с пониженным уровнем NO способствует ухудшению постменопаузальной кардиозащиты. В то время как улучшение коронарной перфузии может также наблюдаться у животных с дефицитом NO, снижение реактивности сердечных миоцитов окажет отрицательное влияние на постишемическое функциональное восстановление сердца. ПТГрП, который высвобождается из эндотелия во время ишемии/гипоксии непосредственно улучшает сократительную функцию постишемического миокарда (Grohe C., Schluter K-D. 2007). ПТГрП, продуцируемый эндотелием во время ишемии, не только улучшает интропию постишемического сердца, но также одновременно индуцирует улучшение коронарной перфузии (Jansen J. et al., 2003; Grohe C., Schluter K-D., 2007). ПТГрП непосредственно улучшает параметры сердечной функции и перфузию миокарда. Уменьшение экспрессии миокардом рецептора PTH1R ослабляет важный механизм его эндогенной защиты при реперфузии (Schluter K.-D. et al., 1997). В исследовании на людях показано, что уровни экспрессии ПТГрП и рецептора PTH1R значительно увеличились при ишемическом повреждении миокарда и наличии гипертрофии кардиомиоцитов (Monego G. et al 2009). ПТГрП влиял на жизнеспособность изолированных кардиомиоцитов взрослых мышей, подвергнутых индуцированному H2O2 окислительному стрессу оказывая выраженное кардиопротективное действие. Эффективная защита от окислительного стресса обеспечивалась посредством торможения экспрессии митоген активированной протеинкиназы МКР1 и активации MAPK и PI3K/АКТ сигнализации (Chukkapalli S. et al., 2014; Datta N.S. et al., 2015). В исследованиях, посвященных поиску объяснений парадокса ожирения, описанного у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Fonarow G.C. et al., 2007; Curtis J.P. et al., 2005; Angerаs O. et al., 2013; Kalantar-Zadeh K. et al., 2010) с особым вниманием обсуждается роль ПТГрП и белка, связанного с геном кальцитонина. Данные клинических наблюдений пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями свидетельствуют о том, что пациенты с ожирением больные гипертонической болезнью имеют парадоксально более благоприятные краткосрочные и долгосрочные прогнозы, возможно, из-за более низкой системной сосудистой резистентности и активности ренина плазмы по сравнению с больными гипертонической болезнью без ожирения. Продемонстрировано позитивное влияние ожирения на исходы сердечно-сосудистых заболеваний у 22576 пациентов с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца. В течение 2 лет наблюдения смертность от всех причин была на 30 % ниже у пациентов с избыточным весом и ожирением, по сравнению с нормальной весовой группой (Uretsky S. et al., 2007). Кардиопротекторные метаболические эффекты увеличенных жировых отложений связывают с вазодилятаторными эффектами ПТГрП и белка, связанного с геном кальцитонина (Camici M. et al., 2015) полагая, что парадокс ожирения при патологии кардиоваскулярной системы обеспечивается действием этих биологически активных факторов на тонус периферических артериальных сосудов в ответ на индуцируемое избыточным развитием жировой ткани увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем. Предполагается, что ПТГрП может иметь еще неоцененные кардиопротекторные эффекты посредством модуляции классических кардиопротекторных сигнальных путей (Datta T. et al., 2017). Это может обеспечить новую стратегию для уменьшения повреждений миокарда после ишемии-реперфузии. В заключение данной главы представляется возможным резюмировать, что ПТГрП является важным регулятором сердечной-сосудистой системы. Этот вывод основан на данных об экспрессии ПТГрП и рецепторов PTH1R в эндотелиальных и мышечных клетках сосудов, в кардиомиоцитах предсердий и желудочков, а также о роли ПТГрП в регуляции сократимости и пролиферации клеток сосудистой гладкомышечной ткани и кардиопротективных эффектах. Установлено влияние ПТГрП на хронотропные и инотропные характеристики сердечной деятельности, а также на фукциональное состояние гладких мышц и эндотелия сосудов, что рассматривается как гомеостатическое действие этого протеина на сердечно-сосудистую систему. Кардиоваскулярные эффекты ПТГрП специфичны и отличаются от эффектов на других мишенях этого мультипотентного белка. Таким образом, можно предположить, что дальнейшие исследования регуляции экспрессии ПТГрП и его рецептора в структурах кардиоваскулярной системы, характеристика его аутокринных, паракринных, интракринных эффектов и определение путей внутриклеточной передачи сигналов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов могут расширить представления о физиологическом значении этого уникального протеина и выявить потенциальную роль ПТГрП в патофизиологии сердечно-сосудистой системы.