Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

5.1. Вводные замечания

В данной главе изложены основные факты о хондрогенных и остеотропных эффектах ПТГрП как в ракурсе его физиологических влияний, так и с позиций его участия в развитии различных патологических состояний. Значительная часть информации об остеотропных эффектах ПТГрП, представленная в данной главе была получена в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных с целенаправленной делецией в гене ПТГрП либо на трансгенных мышах с гиперэкспрессией этого белка в костной ткани. Подтверждение результатов экспериментальных исследований во многих случаях было получено в наблюдениях на людях с мутациями в гене ПТГрП или в гене рецептора PTH1R. Из всех членов семьи ПТГ, ген ПТГрП демонстрирует самую сложную организацию и наиболее выраженную межвидовую изменчивость, что возможно, отражает разнообразие функций ПТГрП в различных тканях (Philbrick W.M. et al., 1996; Pinheiro P.L.C. et al., 2010). Роль различных фрагментов ПТГрП в биологических реакциях клеток, которые они индуцируют до сих пор полностью не выяснена. В результате процессинга ПТГрП образуется несколько зрелых форм биологически активных пептидов: N-концевой домен (1–34 или 1–36) содержит сигнальный пептид, который участвует в обеспечении секреции белка, срединный фрагмент (midregion) (38–94 или 67–86) содержит сигнал ядерной локализации, и С-концевой домен (107–139 или 102–141) (Strewler G.J., 2000; Wysolmerski J.J., 2012), содержащий высококонсервативный эпитоп (107–111), получивший название «osteostatin» (Fenton A.J. et al., 1991a; Fenton A.J. et al., 1991b) после того, как была описана его антирезорбтивная остеотропная активность. Срединная область белка (midregion) участвует в регуляции транспорта кальция и пролиферации клеток, а С-концевой домен (102–141) модулирует активность остеокластов, влияя на их пролиферацию (Zuscik M.J. et al., 2002) и оказывает угнетающее действие на резорбцию костной ткани in vitro и in vivo (Hook V.Y. et al., 2001). С-концевой домен (107–139) представляет собой отдельный циркулирующей пептид, который связан с модуляцией формирования костной ткани, а также с пролиферацией кератиноцитов (Cuthbertson R.M. et al., 2009). N-концевой и C-концевой домены ПТГрП по разному влияют на остеогенный потенциал мезенхимальных стволовых клеток человека (Casado-Diaz А. et al., 2010). Утверждается, что различные участки ПТГрП инициируют широкий спектр специфических остеотропных клеточных реакций (Kronenberg H.M., 2006). ПТГрП (38–94), чей клеточный рецептор доставерно неизвестен, способен активировать внутриклеточные Ca++-пути при низких концентрациях и участвует в транспорте кальция, необходимого для формирования и роста скелета, от матери к плоду через плаценту [Whitfield J.F., 2007]. Содержание ПТГрП в крови взрослого здорового человека, очень низкое и большая часть эффектов в этот период жизни обеспечивается не гуморальными, а иными механизмами. Содержание ПТГрП в крови значительно увеличивается в период беременности и развития плода, а также в период лактации и в эти периоды жизни он действует как эндокринный фактор, регулирующий минеральный и костный гомеостаз независимо от ПТГ [Kovacs C.S., 2014]. ПТГрП в хрящевых и костных структурах организма связывается и активирует рецептор, который может взаимодействоватьс также и с паратгормоном (ПТГ). Первоначально полагали, что ПТГ и ПТГрП связываются и активируют общий рецептор PTH1R одинаково. Однако в исследованиях на людях подтверждено, что введение ПТГ вызывает более сильное повышение концентрации в крови циркулирующего кальция и уровня 1,25-(OH) 2 витамина D, чем инфузия ПТГрП (Horwitz M.J. et al., 2005). Кроме того, данные биохимических и биофизических исследований продемонстрировали, что ПТГ и ПТГрП связываются с рецептором PTH1R по-разному и генерируют отличающиеся последовательности внутриклеточных событий. Это объясняют различиями конформационного состояния рецептора при взаимодействии с ПТГ и ПТГрП. (Vilardaga J.P. et al., 2011). Отличительные свойства связывания рецептора могут быть ответственны за различающиеся эффекты ПТГ и ПТТрП (Pioszak A.A. et al., 2009; Okazaki M. et al., 2008). Рецепторы PTH1R экспрессируются на поверхности остеобластов, остеоцитов, стромальных клеток костного мозга, являющихся предшественниками остеобластов, Т-клеток и макрофагов (Calvi L.M. et al., 2001; Powell W.F. et al., 2011). Остеокласты не продуцируют рецептор PTH1R. Действие ПТГ и ПТГрП на остеокласты опосредовано остеобластами и остеоцитами, ответственными за секрецию факторов, которые активируют остеокласты. N-концевые терминалы ПТГ и ПТГрП взаимодействуют с J-доменом функциональной части их общего рецептора в остеобластах, стимулируя несколько сигнальных каскадов и втом числе адентилатциклазныйпротеинкиназный метаболический путь, фосфолипазный-С протеинкиназный-С и МАРК пути, что приводит к анаболическим и катаболическим процессам в костной ткани (Datta N.S., Abou-Samra A.B., 2009). В костной ткани ПТГрПи рецептор PTH1R продуцируются в хондроцитах и в остеобластах. В этих клетках ПТГрП через взаимодействие с рецептором PTH1R может оказывать аутокринные и паракринные влияния, модулировать образование костной ткани и ее ремоделирование (Datta N.S., Abou-Samra A.B., 2009). Рецептор PTH1R высоко экспрессируется в прегипертрофированных хондроцитах, которые находятся рядом с экспрессирующими ПТГрП круглыми пролиферативными хондроцитами во всех формирующихся эндохондральных костях. Ингибирование воздействия ПТГрП на хондроциты путем прерывания сигнализации через рецепторы PTH1R приводит к ускорению дифференцировки хондроцитов и преждевременному исчезновению пластины роста (Hirai T. et al., 2011). Сигнализация, опосредованная через рецептор PTH1R, играет важную роль в развитии скелета. Хотя ПТГ и ПТГрП действуют через общий рецептор немало фактов свидетельствуют о различиях в остеотропных эффектах этих биологически активных молекул. Оба эти протеина могут стимулировать образование костей. Доказано, что ПТГрП участвует в естественном поддержании костной массы в постнатальном периоде. У мышей, генетически дефицитных по ПТГрП, развивается остеопороз [Amizuka N. et al., 1996; Miao D. et al., 2005] тогда как у мышей с дефицитом ПТГ наблюдается увеличение костной массы, которое может быть опосредованно местной компенсаторной индукцией ПТГрП (Miao D. et al., 2004). Эти данные позволили предположить, что ПТГрП является природным скелетным анаболическим фактором (Strewler G.J., 2000; Karaplis A.C. et al., 1994).