Научная электронная библиотека
Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

6.2.1. Эффекты паратгормон-родственного протеина при воспалительных и ишемических повреждениях головного мозга

В экспериментальных исследованиях (Funk J.L. et al., 2001) изучалась возможность индукции ПТГрП в реактивных астроцитах воспаленного мозга. Экспрессия была исследована после воспроизведения кортикальной раны у крыс – классической модели реактивного глиоза. Нейроны были основным сайтом иммунореактивной экспрессии ПТГрП в поврежденной коре в 1-й день после моделирования раны. В течение последующих 3 дней специфическое иммуноокрашивание для ПТГрП и для GFAP, маркера реактивных астроцитов, проявлялось в реактивных астроцитах на краю раны и в периваскулярных астроцитах, достигая максимального уровня экспрессии в 4-й день. Также в опытах in vitro TNF- αиндуцировал экспрессию ПТГрП в астроцитах и глиальных клетках мозга, что указывает на то, что этот провоспалительный пептид является возможным медиатором экспрессии ПТГрП при воспалении ЦНС. ПТГрП (1–34) действовал аддитивным образом с TNF- αиндуцированной экспрессией астроцитами IL-6, цитокином с установленными нейропротекторными эффектами. Пролиферацию астроцитов ингибировали ПТГрП (1–34) и ПТГрП (1–141), действуя через сигнальный путь цАМФ рецептора PTH1R. Эти исследования показывают, что ПТГрП, может быть важным медиатором воспалительной реакции в головном мозге и, возможно, играет в нем защитную роль (Funk J.L. et al., 2001). Повышенная экспрессия ПТГрП в ЦНС была зафиксирована в реактивных астроцитах, сформированных в ответ на экспериментальную травму мозга (Funk J.L. et al., 2001). В этой связи предполагалась возможность обнаружить повышенную экспрессию ПТГрП в реактивных астроцитах в инфарктной полутени в ответ на ишемию ЦНС. Вместо этого было обнаружено, что сосудистая сеть поврежденного полушария, а не реактивные астроциты, является участком повышенного иммунореактивного ПТГрП в течение первых 24 ч после окклюзии средней церебральной артерии. Сосудистые эндотелиальные клетки оказались источником повышенного иммунореактивного ПТГрП в сосудистой сети ишемизированного мозга, что свидетельствует об индуцировании экспрессия гена ПТГрП в головном мозге в ответ на фокальную ишемию (Funk J.L. et al., 2003). Экспрессия ПТГрП индуцировалась в ишемическом полушарии уже через 4 часа после окклюзии средней церебральной артерии (MCAO) и оставалась повышенной до 24 часов после этого. Повышенный уровень иммунореактивного ПТГрП в ишемизированной ткани выявлялся в церебральных микрососудах. Инфузия ПТГрП (1–34) увеличивала диаметр артериальных сосудов на 30 % у нормальных животных. У животных с MCAO введение пептидного фрагмента ПТГрП (1–34) значительно уменьшало размер кортикального инфаркта (–47 %). Таким образом, экспрессия ПТГрП увеличивается в участках ишемического повреждения головного мозга. Это местное увеличение ПТГрП может быть адаптивным ответом, который увеличивает приток крови к ишемическому мозгу, таким образом, ограничивая повреждение клеток. Это увеличение ПТГрП в сосудистом русле может быть результатом локального увеличения экспрессии гена, так как уровни мРНК ПТГрП были увеличены в ишемизированном полушарии в течение того же периода времени. Кроме того данные о положительном артериовенозном градиенте ПТГрП через ишемизированный мозг предполагают возможность того, что поглощение этого белка из кровотока может также способствовать увеличению ПТГрП, продемонстрированного позже в ишемическом мозге (Reichlin S.R. et al., 2000; Somogyvari-Vigh A. et al., 2000). Индукции РНК ПТГрП в ишемизированном полушарии мозга предшествовала индукция мРНК TNF- αи мРНК IL-1 β, двух цитокинов, которые продемонстрировали индукцию экспрессии ПТГрП в других моделях воспаления in vivo и in vitro, включая эндотоксемию и стимуляцию цитокинами эндотелиальных клеток и астроцитов (Eto M. et al., 1998; Ferguson J.E. et al., 1995; Funk J.L. et al., 1993; Shankar P.S. et al., 2000). Таким образом, эти данные согласуются с постулатом, согласно которому TNF- αи/или IL-1 βмогут также опосредовать экспрессию ПТГрП, вызванную ишемией, в головном мозге. Аналогичным образом, поскольку ПТГрП может индуцировать экспрессию IL-6 в многих типах клеток, включая глиальные (Funk J.L. et al., 1998; Funk J.L. et al., 2001), замедленная экспрессия IL-6, обнаруженная в ишемическом мозге, также может быть связана с локальным увеличением ПТГрП. Во все исследованные моменты времени мРНК рецептора PTH1R экспрессировалась в ишемическом полушарии, хотя во время максимальной индукции ПТГрП (24 ч) уровни экспрессии рецептора PTH1R были уменьшены. Эта регуляторная взаимосвязь ПТГрП и рецептора PTH1R, согласующаяся с хорошо описанной способностью ПТГрП подавлять экспрессию своего рецептора (Soifer N.E. et al., 1993), дает дополнительное доказательство биологического эффекта локально усиленной экспрессии ПТГрП в ишемизированном мозге. Выявление повышенной иммунореактивности ПТГрП в микроциркуляторном русле ишемического мозга, позволило предположить, что одним из возможных защитных эффектов этого вазоактивного пептида во время инсульта может быть усиление мозгового кровотока. Установлено, что суперфузия микроциркуляторных пиальных сосудов с ПТГрП (1–34) сопровождалась увеличением диаметра артериол на 30 % (Funk J.L. et al., 2003). Согласно уравнению Пуазейля, где поток пропорционален четвертой степени радиуса сосуда, это 30 % увеличение диаметра артериол может привести к тройному увеличению кровотока в условиях постоянного давления. Поскольку более мелкие терминальные артерии, сильно влияют на цереброваскулярную резистентность и кровоток (Harper S.L. et al., 1984), ПТГрП может поэтому играть критическую роль в поддержании цереброваскулярного кровотока. Более того, поскольку сосудистые реакции пиальных артериол сходны с церебральным кровообращением в целом и из-за параллельного изменения диаметра сосудов артерии в региональном кровотоке, эти данные свидетельствуют о том, что индуцированный ишемией ПТГрП в микрососудах в областях ишемии мозга может служить для усиления мозгового кровотока в поврежденной коре (Funk J.L. et al., 2003). Huang M. et al. (1983) продемонстрировали, что ПТГ (1–34) увеличивал образование цАМФ в церебральных микрососудах ex vivo. Предполагается, что сосудорасширяющие эффекты ПТГрП (1–34) могут быть опосредованы при участии аденилациклазного сигнального пути (Funk J.L. et al., 2003). В соответствии с этой гипотезой и с доказанной ролью цАМФ в опосредовании вазодилатации ПТГрП (1–34) в сосудов, не относящихся к ЦНС (Massfelder T. et al., 1995), суперфузия пиальных артериол пептидом ПТГ (3–34), который связывается с рецептором PTH1R, но не стимулирует образование цАМФ, не влияла на диаметр артериол. Поскольку паренхиматозные и пиальные артериолы аналогично реагируют на вазоактивные стимулы, эти данные свидетельствуют о том, что устойчивое увеличение ПТГрП в церебральной микроциркуляции, такое как при ишемии, может быть связано с устойчивым увеличением диаметра тех микрососудов, которые регулируют местный кровоток. Обнаружение защитного эффекта введения ПТГрП (1–34) при ограничении размера кортикального инфаркта согласуется с гипотезой о том, что эндогенно продуцируемый ПТГрП также обладает защитным действием в ишемическом мозге. Изолированный защитный эффект введения ПТГрП (1–34), уменьшающий размер инфаркта предполагает, что этот сосудорасширяющий пептид является нейропротективным в тех областях головного мозга, повреждение которых может быть легко устранимым за счет увеличения кровотока (Funk J.L. et al., 2003). Эти данные, свидетельствуют об увеличении экспрессии гена локального сосудистого ПТГрП в ишемическом мозге, а также способности NH2-домена ПТГрП действовать в качестве мощного сосудорасширяющего средства в пиальной микроциркуляции и уменьшать размер кортикального инфаркта почти на 50 % (Funk J.L. et al., 2003). Дополнительные исследования необходимы для выявления всех возможных мишеней ПТГрП в ЦНС во время ишемии, так как ПТГрП в дополнение к сосудорасширяющим эффектам также оказывает прямое защитное воздействие на нейроны и индуцирует глиальную экспрессию нейропротекторных цитокинов (Brines M.L. et al., 1999; Funk J.L. et al., 2001; Ono T. et al., 1997). Положительный эффект ПТГрП на развитие кортикального инфаркта согласуется с гипотезой о том, что эндогенные увеличения церебрального ПТГрП могут служить для защиты мозга при ишемии, сохраняя мозговой кровоток. Более того, защитный эффект экзогенно вводимого ПТГрП (1–34), продемонстрированный в клинических испытаниях для лечения остеопороза (Horowitz M.J. et al., 2002) позволил предположить (Funk J.L. et al., 2003), что этот пептид также может быть полезен при острых терапевтических вмешательствах, направленных на улучшение клинических результатов у пациентов, страдающих от инсульта.

Это предположение тем более актуально в настоящее время в связи с тем, что в последние годы биофармацевтическая компания «Radius Health» разработала фармпрепарат абалопаратид (Abaloparatid), являющийся рекомбинантным пептидным аналогом человеческого ПТГрП-(1–34), взаимодействующий с рецептором PTH1R. Структурные особенности абалопаратида определили его, как мощный селективный активатор сигнального пути ПТГрП-PTH1R, который позиционируется как средство для лечения остеопороза и снижения риска костных переломов [Hattersley G. et al., 2016; Varela A. et al., 2017; Leder B.Z. et al., 2015). Абалопаратид был выбран для такой терапии на основе доклинических испытаний, которые продемонстрировали способность этого пептида стимулировать образование костной ткани. Абалопаратид был утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в апреле 2017 года FDA под брендом «Tymlos» для лечения женщин с остеопорозом в постменопаузе. С учетом существующих представлений о роли лигандов рецепторов паратиреоидного гормона и в том числе ПТГрП и его биологически активных пептидных доменов в регуляции сосудистой системы [Бизенкова М.Н., и соавт.,2017), включая утверждения о гомеостатической роли ПТГрП в регулировании гладкомышечного тонуса кровеносных сосудов в ЦНС (Yamamoto S, et al., 1997) представляется интересным и перспективным исследование весьма вероятного влияния абалопаратида на церебральную гемодинамику и его возможных нейропротективных эффектов. Утверждается, что дальнейшее исследование других аналогов ПТГрП является перспективным и целесообразным, поскольку у них есть потенциал, чтобы выступать в качестве эффективных биологически активных факторов, которые могли бы быть полезными для решения некоторых проблем современной медицины (Augustine M., Horwitz M.J., 2013; Martin T.J. 2016; Ледванов М.Ю.и совт, 2018.


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074