Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

10.6.3. Паратгормон-родственный белок при повреждениях ткани легкого

Альвеолярное эпителиальное повреждение является характерной особенностью многих патологических состояний легких (Simon R.H., Paine R., 1995). Альвеолярное эпителиальное восстановление необходимо для предотвращения непрерывного притока белковой жидкости в воздушные пространства, чтобы обеспечить его нормальный газообмен. Клетки типа II пролиферируют после травм легких, вызванных различными агентами, включая токсичные химические вещества, фиброгенную пыль, гипероксию и загрязнители воздуха (Uhal B.D., 1997). Установлено, что концентрация ПТГрП в жидкости эпителиальной подкладки у людей отрицательно коррелирует с тяжестью острого повреждения легких. (Stern J-B. et al., 2002). Механизмы, регулирующие пролиферацию клеток типа II после повреждения легких, плохо изучены. Экспрессия нескольких факторов роста, таких как трансформирующий фактора роста ?, инсулиноподобный фактора роста I и фактора роста гепатоцитов, увеличивается после повреждения легких (Buch S. et al., 1995; Buckley S. et al., 1996; Han R.N.N. et al., 1996; Nici L. et al., 1996; Sakai T. et al., 1997), но причинно-следственная связь с ростом клеток типа II во время фазы восстановления не была продемонстрирована ни для одного из этих факторов. Rehan V.K., Torday J.S. (2007) основываясь на клеточно-молекулярных механизмах, участвующих в физиологическом развитии легких, использовали базовый биологический подход для выяснения патофизиологии хронических заболеваний легких. Под влиянием условий, которые предрасполагают к хроническим заболеваниям легких, нормальная ПТГрП-сигнализация нарушается, а интерстициальные фибробласты трансдифференцируются в миофибробласты, являющиеся характерным отличительным признаком хронических заболеваний легких. Авторы использовали существующие представления об этих молекулярных процессах, для доказательства принципа, что, стабилизируя альвеолярный сигнальный путь ПТГрП с использованием экзогенно вводимых агонистов рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR-?), являющегося ключевой целью передачи сигналов ПТГрП, можно предотвратить и/или устранить молекулярные повреждения, которые приводят к хроническим заболеваниям легких. Основываясь на результатах своих обширных исследований Rehan V.K., Torday J.S. (2007) предложили новый и инновационный молекулярный подход для профилактики и/или лечения фиброзных состояний в целом и хронических заболеваний легких в частности. Утверждается, что определяя клеточно-молекулярную последовательность пространственно-временных сигналов, участвующих в филогенетическом и онтогенетическом развитии легкого, можно идентифицировать физиологически рациональные мишени для эффективного предотвращения и реверсии вредных эффектов эндогенных и экзогенных факторов, которые, как известно, необратимо нарушают нормальное развитие и функцию легких. (Rehan V.K., John S., Torday J.S., 2012). Hastings R.H. et al. (2002) изучили роль пептидного фрагмента ПТГрП (38–64) в регуляции пролиферации клеток легкого после повреждения легочной ткани двуокисью кремния. Инстилляция диоксида кремния в легкие крыс дает модель острого силикоза, отмеченную гранулематозным воспалением, фиброзом, накоплением фосфолипидов поверхностно-активных веществ и гиперплазией клеток альвеолярного типа II (Mariani T.J. et al., 1996; Miller B.E. et al., 1987). Мало что известно о том, какие факторы роста стимулируют пролиферацию клеток II типа после воздействия кремнезема. На основании результатов предшествующих исследований Hastings R.H. et al. (2002) предполагали, что уровни ПТГрП легких будут снижаться после вызванного кремнеземом повреждения легкого и что ПТГрП (1–34) будет играть роль в регулировании этого процесса. Данные, представленные в этой работе, свидетельствуют, что введение ПТГрП (38–64) увеличивало пролиферацию клеток альвеолярного типа II после травмы, вызванной инстилляцией частиц двуокиси кремния. Больший процент клеток типа II находится в S-фазе; изолированные клетки типа II включали более высокие уровни [3H] тимидина в клеточную ДНК; кластеры клеток II типа присутствовали в углах альвеол по образцу пролиферации узкого круга; и количество щелочных фосфатазоположительных клеток в легких поврежденных кремнеземом увеличивалось при введении ПТГрП (38–64) по сравнению с поврежденными легкими контрольных животных. Увеличение количества клеток, экспрессирующих щелочную фосфатазу, указывает на то, что повышенная пролиферация после введения ПТГрП (38–64) привела к увеличению числа клеток легкого типа II уже через 4 дня после повреждения легких двуокисью кремния. Повреждение легкого двуокисью кремния вызывало умеренное снижение уровней ПТГрП в легких. Механизмы, ответственные за увеличение роста пневмоцитов и физиологическое значение этого эффекта, еще непонятны. Авторы предположили, что снижение уровня ПТГрП легкого возможно является общим ответом на травмы различных этиологий, но снижение ПТРП легких после кремнезема было значительно менее выраженным по сравнению с изменениями, наблюдаемыми после гипероксического повреждения.