Научная электронная библиотека

Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

ПАРАТГОРМОН-РОДСТВЕННЫЙ ПРОТЕИН. 2-е издание переработанное и дополненное

Курзанов А. Н., Ледванов М. Ю., Быков И. М., Медведев В. Л., Стрыгина Е. А., Бизенкова М. Н., Заболотских Н. В., Ковалев Д. В., Стукова Н. Ю.,

10.6.3.1. Паратгормон-родственный белок легких при воздействии на организм никотина

Существуют убедительные эпидемиологические и экспериментальные доказательства того, что курение матери во время беременности приводит к пагубным внутриутробным воздействиям на развитие легких плода и долгосрочным последствиям для функцирования легких детей (Rehan V.K. et al., 2009). Показано, что при внутриутробном воздействии никотина нарушаются специфические молекулярные паракринные связи между эпителием и интерстицием, которые регулируются при участиии ПТГрП и PPAR γ, что приводит к трансдифференцировке липофибробластов легких в миофибробласты (т. е. превращению фенотипа липофибробластов в клеточный тип, который не способствует альвеолярному гомеостазу, и является клеточным признаком хронических заболеваний легких, включая астму). Было обнаружено, что в отсутствие ПТГрП липофибробласт трансдифференцируется в миофибробласт, который характеризует фиброз легких (Torday J.S. et al., 2003). Утверждается, что при воздействии никотина нарушается ПТГрП-управляемый альвеолярный эпителиально-мезенхимальный паракринный сигнальный путь, приводящий к трансдифференцировке легочных липофибробластов в миофибробласты, который, по-видимому, является центральным фактором изменения легочного развития и функции легких у младенцев, рожденных от матерей, которые курят во время беременности (Krebs M. et al., 2010. In vitro воздействие никотина вызывает трансдифференцировку легочных липофибробластов в миофибробласты (Rehan V.K. et al., 2005). Альвеолярная интерстициальная трансдифференцировка фибробластов в миофибробласты сопровождается неполноценным формированием альвеол, что приводит к остановке легочного роста и развития, признакам повреждения, вызванного никотином. (Torday J.S., Rehan V.K., 2007). В экспериметальном исследовании с использованием клеточной эмбриональной линии WI38 фибробластов человека модуляции ПТГрП-управляемой трансдифференцировки липофибробластов в миофибробласты, вызванной никотином путем специфического нацеливания на ПТГрП-опосредованную альвеолярную эпителиально-мезенхимальную паракринную сигнализацию. Клетки WI38, изначально обрабатывали никотином, а трансдифференцирование липофибробластов в миофибробласты подтверждали путем определения ключевого липогенного маркера PPAR γ и повышения активности основного миогенного маркера-альфа-гладкомышечного актина. Поскольку подавление канала передачи сигнала PPAR γ
является ключевым фактором, определяющим трансдифференцировку липофибробластов в миофибробласты, клетки обрабатывали тремя агонистами этого пути: ПТГрП, дибутирил цАМФ или розиглитазоном, а экспрессию рецептора PTH1R, PPAR γ и альфа-гладкомышечного актина определяли иммуногистохимией. Одновременно измеряли функциональную способность фибробластов накапливать триглицериды. Никотин-индуцированная трансдифференцировка липофибробластов в миофибробласты была почти полностью отменена обработкой розиглитазоном, ПТГрП или дибутирил цАМФ, как определено результатами исследования белков и функциональными анализами. Используя специфический молекулярный подход и нацеливание на определенные молекулярные промежуточные соединения в сигнальном пути ПТГрП, авторы допускают не только возможность предотвращения трансдифференцировки липофибробластов в миофибробласты, но и возможность отмены никотин-индуцированного повреждения легких. Данные о том, что никотин нарушает специфические гомеостатические эпителиально-мезенхимальные легочные коммуникации, ингибирует передачу сигналов ПТГрП/PPAR γ и стимулирует передачу сигналов Wnt, кульминацией которой является трансдифференцировка липофибробластов в миофибробласты, потенциально может объяснить практически все известные долгосрочные легочные эффекты последующие после внутриутробного воздействия никотина включая опережающую легочную зрелость при рождении и поздние плохие долгосрочные результаты. Сообщалось, что пренатальное введение ретиноевой кислоты стимулирует альвеологенез в индуцированных нитрофеном гипопластических легких. В индуцированном нитрофеном гипопластических легких ингибируется передача сигнализации ПТГрП, которая способствует альвеолярному созреванию путем стимулирования продуцирования поверхностно-активного вещества, регулируемого рецептором PTH1R. Поскольку гены ПТГрП и рецептора PTH1R обладают ретиноевая кислота-индуцибельным элементом Doi T. et al. (2011) предположили, что пренатальное введение ретиноевой кислоты может повысить активность экспрессии гена ПТГрП и рецептора PTH1R в индуцированном нитрофеном гипопластическом легком. Зафиксированное авторами увеличение экспрессии генов ПТГрП и его рецептора после пренатальной обработки в индуцированных нитрофеном гипопластических легких свидетельствует, что ретиноевая кислота может иметь терапевтический потенциал при восстановлении гипоплазии легких в, стимулируя образование поверхностно-активного вещества и альвеолярное созревание.